Estudio de seguridad y tolerabilidad de la inyección de adenovirus L-IFN recombinante en pacientes con glioblastoma recurrente (YSCH-01)

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el consentimiento informado y seguir los requisitos del protocolo; 2.18 años ≤ edad ≤75 años, hombre o mujer; 3. Tiempo de supervivencia esperado ≥12 semanas; 4. Puntuación KPS ≥50 antes del tratamiento; 5. Pacientes con glioblastoma confirmado patológica y/o citológicamente; Después de la radiación convencional y/o la terapia sistémica, la enfermedad recurrió. PETCT/MRI de la cabeza dentro de los 14 días antes de la selección confirmó al menos una lesión de realce ≥1 cm de longitud.

6. El paciente se ha recuperado de los efectos tóxicos del último tratamiento antes de la primera dosis (CTCAE≤1, excepto en condiciones especiales como "alopecia" y "pigmentación"), y el investigador juzga que el AA correspondiente no es seguro. riesgo; 7. Los niveles de función de los órganos y la médula ósea deben cumplir los siguientes requisitos:

1. Médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L, recuento de plaquetas ≥100×10^9/L, hemoglobina ≥90 g/L y ausencia de transfusión de plaquetas o glóbulos rojos en los 14 días anteriores a la primera dosis; Sin transfusiones de sangre o reguladores de la respuesta biológica (como factor de crecimiento estimulante de granulocitos, factor de crecimiento de eritrocitos, interleucina-11, etc.) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis;
2. Función hepática: Sin antecedentes de cirrosis (Child-Pugh clase B, C cirrosis descompensada) Los pacientes sin metástasis hepáticas debían tener bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5 ​​veces el límite superior de lo normal (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×LSN. Los pacientes con metástasis hepáticas requirieron TBIL ≤1,5×LSN, ALT y AST≤5×LSN;
3. Función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/minuto (fórmula de Cockcorft-Gault) Proteína urinaria cualitativa ≤1+; Si la proteína urinaria cualitativa ≥2+, se requiere una prueba cuantitativa de proteína urinaria de 24 horas. Los investigadores determinaron la inscripción de acuerdo con los resultados del examen.
4. Coagulación: tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​veces el ULN Un índice internacional normalizado (INR) de 1,5×LSN o menos y un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) de 1,5×LSN o menos (excepto para aquellos que reciben anticoagulantes terapéuticos); 8. Las participantes femeninas en edad fértil deben haberse realizado una prueba de embarazo en suero con un resultado negativo dentro de los 3 días antes de comenzar la medicación del estudio y estar dispuestas a usar un anticonceptivo altamente efectivo aprobado médicamente (por ejemplo, DIU, píldora anticonceptiva o condón) durante el estudio y durante 5 meses después de la última administración del medicamento del estudio; Para los sujetos masculinos cuya pareja era una mujer en edad fértil, se dio su consentimiento para usar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del estudio y durante 5 meses después de la última dosis del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes previos o actuales de otros tipos de tumores malignos, excepto los siguientes:

   1. carcinoma basocelular cutáneo radical, cáncer de vejiga superficial, carcinoma cutáneo de células escamosas o cáncer cervical in situ;
   2. segundo cáncer primario que se ha curado sin recurrencia dentro de los 5 años;
2. Alergia conocida al fármaco del estudio o a cualquiera de sus excipientes, o antecedentes de reacción alérgica grave inexplicable;
3. Cualquier contraindicación para la resonancia magnética con contraste de gadolinio, como el uso personal de un marcapasos, bomba de infusión o alergia a los medios de contraste de la resonancia magnética;
4. Cualquier contraindicación para la implantación del reservorio Ommaya;

5. Recibió alguno de los siguientes tratamientos o medicamentos antes del primer tratamiento del estudio:

   1. cirugía mayor o traumatismo mayor dentro de las 4 semanas anteriores al primer fármaco del estudio. (La cirugía mayor se define como cualquier procedimiento invasivo que implique una resección extensa o que requiera la apertura de barreras de células mesoteliales (p. ej., espacio pleural, peritoneo, meninges). Sin embargo, se permitieron las biopsias necesarias para el diagnóstico. El trauma severo es una herida, úlcera o fractura que no cicatriza;
   2. administración de vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores o previstas para la duración del primer fármaco del estudio;
   3. tratamiento farmacológico medio (adulto) con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores al primer tratamiento farmacológico del estudio;
   4. terapia antineoplásica (incluyendo quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia biológica o embolización tumoral) dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis; Para fluorouracilo oral y terapia endocrina, retiro del fármaco ≤2 semanas; En el caso de nitrosourea, mitomicina o anticuerpo monoclonal, suspensión del fármaco ≤6 semanas. Si el tiempo de lavado es insuficiente debido al cronograma oa las características farmacocinéticas del fármaco, debe discutirse con el socio;
6. Pacientes con síntomas diseminados a vísceras y riesgo de complicaciones potencialmente mortales en un corto período de tiempo, pacientes con derrame pleural, derrame peritoneal y derrame pericárdico a quienes se les realizó punción y drenaje dentro de las tres semanas anteriores a la primera administración;

7. Sujetos con enfermedades autoinmunes activas o preexistentes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis, etc.) o aquellos con alto riesgo (por ejemplo, receptores de trasplantes de órganos que requieren terapia inmunosupresora) . Sin embargo, se permitieron sujetos con las siguientes condiciones:

   1. pacientes con diabetes tipo I que se encuentran estables con dosis fijas de insulina;
   2. hipotiroidismo autoinmune con terapia de reemplazo hormonal solamente;
   3. afecciones de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. eczema, erupciones que cubren menos del 10% de la superficie corporal, psoriasis sin síntomas oculares, etc.);
   4. pacientes que han resuelto el asma/alergia infantil sin intervención en la edad adulta;

8. La enfermedad cardiovascular dentro de los 6 meses anteriores a la selección cumple con cualquiera de los siguientes criterios:

   1. insuficiencia cardíaca congestiva con clase Ⅱ o superior de la New York Heart Association (NYHA); fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%;
   2. arritmias severas que requieren tratamiento médico;
   3. QTcF (fórmula de Fridericia) > 450 ms en un hombre o > 470 ms en una mujer, o la presencia de factores de riesgo de torsdes pointes, como hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de arritmias (p. el síndrome de Wolff-White), según lo juzgado por el investigador como clínicamente significativo;
   4. antecedentes de infarto de miocardio o angina grave/inestable en los 6 meses anteriores al tratamiento;
   5. un historial de eventos tromboembólicos de grado ≥3 en los últimos 2 años o recibir terapia trombolítica o anticoagulante debido a un alto riesgo de trombosis;
9. Pacientes con enfermedad pulmonar súbita, enfermedad pulmonar intersticial o neumonía, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, etc. que no hayan podido ser controladas tras el tratamiento, salvo neumonía intersticial local inducida por radioterapia;
10. Enfermedades sistémicas no controladas, como diabetes (glucemia en ayunas ≥13,3 mM), hipertensión (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg), etc.;
11. Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, o tener antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de células madre; Excepto para aquellos que no requieren terapia inmunosupresora, como el trasplante de córnea;

12. Evidencia de infección activa:

    1. Hepatitis B (HBsAg positivo, HBV-DNA≥500IU/ml y función hepática anormal);
    2. Hepatitis C (HCV-Ab positivo, HCV-RNA superior al límite de detección del método analítico y función hepática anormal);
    3. Uso sistémico de agentes antiinfecciosos durante ≥7 días dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o fiebre inexplicada > 38,5 °C durante la selección/antes de la primera dosis (según el criterio del investigador, podría incluirse fiebre causada por cáncer);
    4. Pacientes con infección tuberculosa pulmonar activa detectada por historial médico o examen de TC, o con antecedentes de infección tuberculosa pulmonar activa dentro de 1 año antes de la inscripción, o con antecedentes de infección tuberculosa pulmonar activa más de 1 año antes de la inscripción pero sin tratamiento regular;
13. Un historial definido de un trastorno neurológico o mental previo o un historial conocido de abuso de sustancias psicotrópicas, abuso de alcohol o uso de drogas;
14. Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o se inscribió en otro estudio clínico (excepto si el paciente se inscribió en un estudio clínico observacional no intervencionista o estuvo en el período de seguimiento de un estudio clínico intervencionista; o más de 5 semividas del último medicamento del estudio);
15. Mujeres que están embarazadas o en período de lactancia, o que tienen una prueba de embarazo inicial positiva;
16. Pacientes considerados por el investigador como no elegibles para su inclusión en el estudio.