Исследование безопасности и переносимости инъекций рекомбинантного аденовируса L-IFN у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (YSCH-01)

Критерии включения:

1. Добровольно подписать информированное согласие и следовать требованиям протокола; 2,18 лет ≤ возраст ≤75 лет, мужчина или женщина; 3. Ожидаемое время выживания ≥12 недель; 4. Оценка KPS ≥50 до лечения; 5. Пациенты с патологически и/или цитологически подтвержденной глиобластомой; После традиционной лучевой и/или системной терапии заболевание рецидивировало. ПЭТКТ/МРТ головы в течение 14 дней до скрининга подтвердила как минимум одно усиление контраста длиной ≥1 см.

6. Пациент оправился от токсических эффектов последнего лечения перед первой дозой (CTCAE≤1, за исключением особых состояний, таких как «алопеция» и «пигментация»), и соответствующий НЯ оценивается исследователем как небезопасный. риск; 7. Уровень функции органов и костного мозга должен соответствовать следующим требованиям:

1. Костный мозг: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л, количество тромбоцитов ≥100×10^9/л, гемоглобин ≥90 г/л и отсутствие переливания тромбоцитов или эритроцитов в течение 14 дней до первого доза; Отсутствие переливания крови или регуляторов биологической реакции (таких как фактор роста, стимулирующий гранулоциты, фактор роста эритроцитов, интерлейкин-11 и др.) в течение 14 дней до первой дозы;
2. Функция печени: цирроза в анамнезе не было (класс В по Чайлд-Пью, декомпенсированный цирроз С). Пациенты без метастазов в печень должны были иметь общий билирубин в сыворотке (TBIL) ≤1,5 ​​× верхнюю границу нормы (ВГН), аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартат аминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВГН. Пациентам с метастазами в печень требовалось TBIL ≤1,5×ВГН, АЛТ и АСТ≤5×ВГН;
3. Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (формула Кокорфта-Голта) Качественный белок мочи ≤1+; Если качественный анализ белка в моче ≥2+, требуется 24-часовой количественный анализ белка в моче. Следователи определили зачисление по результатам экзаменов.
4. Коагуляция: протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​раза ВГН Международное нормализованное отношение (МНО) 1,5×ВГН или меньше и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 1,5×ВГН или меньше (за исключением тех, кто получает терапевтические антикоагулянты); 8. Участницы женского пола детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность с отрицательным результатом в течение 3 дней до начала приема исследуемого препарата и быть готовыми использовать одобренные с медицинской точки зрения высокоэффективные противозачаточные средства (например, ВМС, противозачаточные таблетки или презерватив) во время исследования. исследования и в течение 5 месяцев после последнего введения исследуемого препарата; Для субъектов мужского пола, партнером которых была женщина детородного возраста, было дано согласие на использование эффективного метода контрацепции на время исследования и в течение 5 месяцев после приема последней исследуемой дозы.

Критерий исключения:

1. Предыдущая или текущая история других видов злокачественных опухолей, за исключением следующих:

   1. радикальная кожная базально-клеточная карцинома, поверхностный рак мочевого пузыря, кожная плоскоклеточная карцинома или рак шейки матки in situ;
   2. второй первичный рак, который был вылечен без рецидива в течение 5 лет;
2. известная аллергия на исследуемый препарат или любой из его вспомогательных веществ или необъяснимая тяжелая аллергическая реакция в анамнезе;
3. Любые противопоказания к МРТ с контрастным усилением гадолинием, такие как личное использование кардиостимулятора, инфузионного насоса или аллергия на контрастные вещества для МРТ;
4. Наличие противопоказаний к имплантации резервуара Оммайя;

5. Получали любое из следующих видов лечения или лекарств перед первым исследуемым лечением:

   1. серьезное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 4 недель до приема первого исследуемого препарата. (Большая хирургия определяется как любая инвазивная процедура, которая включает обширную резекцию или требует вскрытия барьеров из мезотелиальных клеток (например, плевральной полости, брюшины, мозговых оболочек). Тем не менее, биопсия, необходимая для диагностики, была разрешена. Тяжелая травма – незаживающая рана, язва или перелом;
   2. введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до или запланированное на время введения первого исследуемого препарата;
   3. средняя (взрослая) медикаментозная терапия с противоопухолевыми показаниями в течение 2 нед до первой исследуемой лекарственной терапии;
   4. противоопухолевая терапия (включая химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, таргетную терапию, биологическую терапию или эмболизацию опухоли) в течение 4 недель до первой дозы; Для перорального фторурацила и эндокринной терапии отмена препарата ≤2 недель; В случае нитромочевины, митомицина или моноклональных антител отмена препарата ≤6 недель. Если времени вымывания недостаточно из-за графика или фармакокинетических характеристик препарата, это необходимо обсудить с партнером;
6. Пациенты с симптомами, диссеминированными во внутренние органы, и риском угрожающих жизни осложнений в течение короткого периода времени, пациенты с плевральным выпотом, перитонеальным выпотом и перикардиальным выпотом, которым проводилась пункция и дренирование в течение трех недель до первого введения;

7. Субъекты с активными или ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями (например, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, воспалительным заболеванием кишечника, аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, рассеянным склерозом, васкулитом, гломерулонефритом и т. д.) или с высоким риском (например, реципиенты пересаженных органов, нуждающиеся в иммуносупрессивной терапии) . Тем не менее, были допущены субъекты со следующими условиями:

   1. пациенты с диабетом I типа, которые стабильны на фиксированных дозах инсулина;
   2. аутоиммунный гипотиреоз только при заместительной гормональной терапии;
   3. кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, экзема, высыпания, покрывающие менее 10% поверхности тела, псориаз без глазных симптомов и др.);
   4. пациенты, у которых детская астма/аллергия разрешилась без вмешательства во взрослом возрасте;

8. Сердечно-сосудистые заболевания в течение 6 месяцев до скрининга соответствуют любому из следующих критериев:

   1. застойная сердечная недостаточность с классом II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
   2. тяжелые аритмии, требующие медикаментозного лечения;
   3. QTcF (формула Фридерисии) > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин, или наличие факторов риска torsdes pointes, таких как гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или семейный анамнез аритмий (например, синдром Вольфа-Уайта), по мнению исследователя, клинически значимый;
   4. наличие в анамнезе инфаркта миокарда или тяжелой/нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до начала лечения;
   5. наличие в анамнезе тромбоэмболических явлений ≥3 степени в течение последних 2 лет или получение тромболитической или антикоагулянтной терапии в связи с высоким риском тромбообразования;
9. Пациенты с внезапным заболеванием легких, интерстициальным заболеванием легких или пневмонией, легочным фиброзом, острым заболеванием легких и т. д., которые не поддаются контролю после лечения, за исключением локальной интерстициальной пневмонии, вызванной лучевой терапией;
10. Неконтролируемые системные заболевания, такие как диабет (глюкоза крови натощак ≥13,3 мМ), гипертония (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) и т. д.;
11. Иметь в анамнезе инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека, или другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, или иметь в анамнезе трансплантацию органов или трансплантацию стволовых клеток; За исключением тех, кому не требуется иммуносупрессивная терапия, например трансплантация роговицы;

12. Признаки активной инфекции:

    1. Гепатит B (HBsAg положительный, HBV-ДНК ≥500 МЕ/мл и нарушение функции печени);
    2. Гепатит С (HCV-Ab положительный, HCV-RNA выше предела обнаружения аналитического метода и нарушение функции печени);
    3. Системное применение противоинфекционных препаратов в течение ≥7 дней в течение 4 недель до первой дозы или необъяснимая лихорадка > 38,5°C во время скрининга/перед первой дозой (по заключению исследователя, может быть зарегистрирована лихорадка, вызванная раком);
    4. Пациенты с активной инфекцией туберкулеза легких, выявленной при анамнезе или КТ-обследовании, или с инфекцией активного туберкулеза легких в анамнезе в течение 1 года до включения в исследование, или с инфекцией активным туберкулезом легких в анамнезе более 1 года до включения, но без регулярного лечения;
13. Определенная история предыдущего неврологического или психического расстройства или известная история злоупотребления психотропными веществами, злоупотреблением алкоголем или употреблением наркотиков;
14. Получал какой-либо исследуемый препарат в течение 4 недель до первой дозы или был включен в другое клиническое исследование (за исключением случаев, когда пациент был включен в обсервационное неинтервенционное клиническое исследование или находился в последующем периоде интервенционного клинического исследования; или более 5 период полувыведения последнего исследуемого препарата);
15. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или у которых есть положительный исходный тест на беременность;
16. Пациенты, признанные исследователем неприемлемыми для включения в исследование.