Exploration de l'activité de l'ADN situé à l'extérieur du noyau cellulaire pour amplifier l'inflammation dans les maladies inflammatoires de l'intestin chez les enfants par voie biologique Cyclic GMP-AMP Synthase (cGAS) - Stimulator of Interferon Genes (STING) (ROXANE)
22 décembre 2025 mis à jour par: Centre Hospitalier Régional d'Orléans
Rôle pro-inflammatoire de l'ADN extracellulaire dans les maladies inflammatoires de l'intestin chez l'enfant : étude de la voie cGAS-STING
La fréquence des maladies inflammatoires de l'intestin chez les enfants (MII)-maladie de Crohn (MC), colite ulcéreuse (CU) est en constante augmentation.
Les MICI à début pédiatrique représentent une entité nosologique différente (des MICI de l'adulte) du fait de leur activité inflammatoire importante, de leur étendue anatomique importante et de leur caractère sténosant et/ou fistulisant parfois dès le diagnostic.
Les lésions intestinales sont dues à un dérèglement du système immunitaire intestinal mais la cause est inconnue.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'ADN extranucléaire participe à l'amplification de la réponse inflammatoire aux niveaux intestinal et sanguin au cours des MICI pédiatriques via la voie cGAS-STING.
Les enquêteurs analyseront des échantillons de sang et de matières fécales, ainsi que des biopsies du côlon provenant d'enfants malades et de participants témoins âgés de 6 à 17 ans.
Les investigateurs pensent que cette étude permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les MICI pédiatriques, d'évaluer la place de la voie cGAS-STING, d'identifier des biomarqueurs potentiels des MICI pédiatriques et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles basées notamment sur l'inhibition de la voie cGAS-STING. Voie STING.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les maladies inflammatoires de l'intestin de l'enfant (MICI)-maladie de Crohn (MC), rectocolite hémorragique (RCH) sont des pathologies sévères pouvant toucher l'ensemble du tube digestif. Leur incidence annuelle est cependant en constante augmentation.
Les MICI sont des pathologies multifactorielles complexes dont la cause est encore inconnue aujourd'hui. Les MICI surviennent sur un fond génétique prédisposant en présence de facteurs exogènes et d'altération du microbiote intestinal. Les lésions intestinales sont dues à une dérégulation du système immunitaire intestinal avec une sécrétion accrue de cytokines pro-inflammatoires au détriment des cytokines anti-inflammatoires.
Les MICI à début pédiatrique représentent une entité nosologique différente (des MICI de l'adulte) du fait de leur activité inflammatoire importante, de leur étendue anatomique importante et de leur caractère sténosant et/ou fistulisant parfois dès le diagnostic. Leur retentissement n'est pas seulement individuel (retard de croissance, retard pubertaire, troubles psychologiques) mais aussi familial/parental, scolaire et social. Ces particularités justifient que la recherche biomédicale s'y intéresse de manière plus spécifique.
L'ADN extracellulaire et extranucléaire (ADNd) joue un rôle majeur dans l'immunité innée en stimulant les réponses pro-inflammatoires et en activant la production d'interféron de type I. L'action pro-inflammatoire de l'ADNend est médiée par l'enzyme cGAS, la protéine STING, le récepteur de type péage 9 (TLR9) et le complexe inflammasome NLRP3.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'ADNb participe à l'amplification de la réponse inflammatoire aux niveaux intestinal et sanguin au cours des MII pédiatriques via la voie cGAS-STING. Ils émettent également l'hypothèse qu'il existe des liens entre la voie cGAS-STING et d'autres voies impliquées dans les MICI pédiatriques telles que NOD2 et l'autophagie. Les enquêteurs analyseront des échantillons de sang et de matières fécales, ainsi que des biopsies coliques provenant d'enfants malades et de témoins âgés de 6 à 17 ans. Les investigateurs pensent que cette étude permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les MICI pédiatriques, d'évaluer la place de la voie cGAS-STING, d'identifier des biomarqueurs potentiels des MICI pédiatriques et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles basées notamment sur l'inhibition de la voie cGAS-STING. Voie STING.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
40
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Orléans, France
- Chu Orleans
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Participants âgés de 6 ans inclus à 17 ans inclus
- Garçons et filles
- Présenter une MICI ou suspicion de MICI
- Nécessité d'une coloscopie pour diagnostic ou suivi ou autre raison (douleur abdominale, diarrhée, saignement rectal, perte de poids) ne confirmant pas le diagnostic de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse
MICI actif si :
- MC : score PCDAI > 5 et CRP > 20 mg/L et calprotectine fécale > 400 µg/g
- CU : score PUCAI > 10 et calprotectine fécale > 250 µg/g
MICI en rémission si :
- MC : score PCDAI<5 et CRP<20mg/L et calprotectine fécale<400 µg/g
- CU : score PUCAI < 10 et calprotectine fécale < 250 µg/g
- Patients et leurs parents ayant donné leur accord pour participer à l'étude
Critère d'exclusion:
- Refus du participant et/ou de l'un de ses deux parents
- Poids corporel inférieur ou égal à 20 kg
- Taux d'hémoglobine sanguin inférieur ou égal à 9 g/dl
- Refus ou contre-indication à l'anesthésie générale
- Pathologie chronique sévère coexistante et/ou traitement pouvant interférer avec les résultats de l'étude ; exemple : trisomie 21, traitement par hormone de croissance etc.
- Personne protégée (sous tutelle ou curatelle)
- Personne sous protection légale
- Personne non affiliée à un régime de sécurité sociale
- Femme enceinte ou allaitante
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Recherche sur les services de santé
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Patients avec échantillons
Des prélèvements sanguins et fécaux, et des biopsies coliques seront analysés et comparés entre 3 groupes de participants :1/ MICI active ; 2/MII inactive ; 3/ Contrôles "non-IBD".
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Des prélèvements sanguins et fécaux seront effectués
les biopsies coliques seront analysées
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Quantité d'ARNm spécifique du cGAS colique
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la comparaison, entre les 3 groupes de patients, de la quantité d'ARNm spécifique du cGAS colique exprimée en nombre de "reads" lors du séquençage de l'ARN (RNAseq), par un test U de Mann-Whitney.
Il est prévu dès le départ de comparer les groupes 2 par 2, quel que soit le résultat d'un test global tel qu'un test de Kruskal-Wallis.
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Ligne de base
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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différence quantitative de la quantité d'ADNmt circulant
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de rechercher des différences quantitatives entre les 3 groupes concernant l'ADNmt circulant, l'ADN total circulant, par la technique qPCR : par des séquences d'amorces spécifiques pour identifier l'origine de l'ADN (mitochondrial ou nucléaire).
Les résultats seront exprimés par la méthode -2∆∆Ct (« fois augmenter ») par rapport au témoin.
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Ligne de base
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Réponse des cytokines
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de trouver des différences quantitatives entre les 3 groupes concernant la réponse des cytokines par Luminex® : en pg/ml ou en ng/ml selon les cytokines
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réponse inflammatoire / dysimmunitaire des cytokines
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de trouver des différences quantitatives entre les 3 groupes concernant la réponse inflammatoire/dysimmunitaire des cytokines, composants des voies cGAS-STING autophagie, NOD2, mucines intestinales, intégrines, cadhérines par analyse transcriptomique de type RNAseq en Transcript Per Million (TPM). Ce résultat sera mesuré au niveau sanguin et au niveau colique. |
Ligne de base
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Différence de méthylation de l'ADN par Methyl-Seq entre les 3 groupes
Délai: Ligne de base
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de trouver des différences quantitatives entre les 3 groupes concernant l'étude de la méthylation de l'ADN par Methyl-Seq.
Résultats exprimés en pourcentage de méthylation.
Ce résultat sera mesuré au niveau sanguin et au niveau colique.
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Ligne de base
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Activation (phosphorylation) des composants de la voie cGAS-STING
Délai: Ligne de base
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Activation (phosphorylation) des composants de la voie cGAS-STING (protéines cGAS, p-CGAS, STING,p-STING,TBK1, p-TBK1,IRF-3, p-IRF-3) par Western-Blot
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Ligne de base
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activité DNase plasmatique
Délai: ligne de base
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activité DNase plasmatique dans l'unité de Kunitz
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ligne de base
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différences dans la distribution microbienne
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recherche de différences quantitatives de distribution microbienne entre les 3 groupes par pyroséquençage des ARN 16 du microbiote au niveau fécal
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quantité (nombre de "lectures") d'ARNm spécifique de STING dans le côlon
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différences quantitatives entre les 3 groupes concernant la quantité (nombre de "lectures") d'ARNm spécifique de STING colique au niveau colique
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Ligne de base
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ADN extracellulaire par qPCR
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Nous utiliserons des séquences d'amorces spécifiques pour identifier l'origine de l'ADN (mitochondrial ou nucléaire).
Les résultats seront exprimés par la méthode -2∆∆Ct (« fois augmenter ») par rapport au témoin.
Ce résultat sera mesuré au niveau colique.
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Quantité de STING dans le cytoplasme
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présence cytoplasmique de STING par histologie, coloration immunohistochimique et analyse par microscopie optique.
Les résultats seront qualitatifs (présents/absents ; localisation) et quantitatifs basés sur la densité optique (pourcentage de cellules positives)
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Ligne de base
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Quantité de cGAS dans le cytoplasme
Délai: Ligne de base
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présence cytoplasmique de cGAS par histologie, coloration immunohistochimique et analyse par microscopie optique.
Les résultats seront qualitatifs (présents/absents ; localisation) et quantitatifs basés sur la densité optique (pourcentage de cellules positives)
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Ligne de base
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Quantité d'ADN nucléaire dans le cytoplasme
Délai: Ligne de base
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présence cytoplasmique d'ADN nucléaire par histologie, coloration immunohistochimique et analyse par microscopie optique.
Les résultats seront qualitatifs (présents/absents ; localisation) et quantitatifs basés sur la densité optique (pourcentage de cellules positives)
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Ligne de base
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Quantité d'ADN mitochondrial dans le cytoplasme
Délai: Ligne de base
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présence cytoplasmique d'ADN mitochondrial par histologie, coloration immunohistochimique et analyse par microscopie optique.
Les résultats seront qualitatifs (présents/absents ; localisation) et quantitatifs basés sur la densité optique (pourcentage de cellules positives)
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Ligne de base
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Quantité d'activité DNase colique
Délai: Ligne de base
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Mesure de l'activité de la DNase colique dans l'unité de Kunitz
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Ligne de base
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Georges DIMITROV, MD, Chu Orleans
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Ahn J, Son S, Oliveira SC, Barber GN. STING-Dependent Signaling Underlies IL-10 Controlled Inflammatory Colitis. Cell Rep. 2017 Dec 26;21(13):3873-3884. doi: 10.1016/j.celrep.2017.11.101.
- Canesso MCC, Lemos L, Neves TC, Marim FM, Castro TBR, Veloso ES, Queiroz CP, Ahn J, Santiago HC, Martins FS, Alves-Silva J, Ferreira E, Cara DC, Vieira AT, Barber GN, Oliveira SC, Faria AMC. The cytosolic sensor STING is required for intestinal homeostasis and control of inflammation. Mucosal Immunol. 2018 May;11(3):820-834. doi: 10.1038/mi.2017.88. Epub 2017 Dec 20.
- Martin GR, Blomquist CM, Henare KL, Jirik FR. Stimulator of interferon genes (STING) activation exacerbates experimental colitis in mice. Sci Rep. 2019 Oct 3;9(1):14281. doi: 10.1038/s41598-019-50656-5.
- Boyapati RK, Dorward DA, Tamborska A, Kalla R, Ventham NT, Doherty MK, Whitfield PD, Gray M, Loane J, Rossi AG, Satsangi J, Ho GT. Mitochondrial DNA Is a Pro-Inflammatory Damage-Associated Molecular Pattern Released During Active IBD. Inflamm Bowel Dis. 2018 Sep 15;24(10):2113-2122. doi: 10.1093/ibd/izy095.
- Vrablicova Z, Tomova K, Tothova L, Babickova J, Gromova B, Konecna B, Liptak R, Hlavaty T, Gardlik R. Nuclear and Mitochondrial Circulating Cell-Free DNA Is Increased in Patients With Inflammatory Bowel Disease in Clinical Remission. Front Med (Lausanne). 2020 Dec 14;7:593316. doi: 10.3389/fmed.2020.593316. eCollection 2020.
- Khan S, Mentrup HL, Novak EA, Siow VS, Wang Q, Crawford EC, Schneider C, Comerford TE 4th, Firek B, Rogers MB, Loughran P, Morowitz MJ, Mollen KP. Cyclic GMP-AMP synthase contributes to epithelial homeostasis in intestinal inflammation via Beclin-1-mediated autophagy. FASEB J. 2022 May;36(5):e22282. doi: 10.1096/fj.202200138R.
- Chen C, Zhang Y, Tao M, Zhao X, Feng Q, Fei X, Fu Y. Atrial Natriuretic Peptide Attenuates Colitis via Inhibition of the cGAS-STING Pathway in Colonic Epithelial Cells. Int J Biol Sci. 2022 Feb 7;18(4):1737-1754. doi: 10.7150/ijbs.67356. eCollection 2022.
- Zhao F, Zheng T, Gong W, Wu J, Xie H, Li W, Zhang R, Liu P, Liu J, Wu X, Zhao Y, Ren J. Extracellular vesicles package dsDNA to aggravate Crohn's disease by activating the STING pathway. Cell Death Dis. 2021 Aug 27;12(9):815. doi: 10.1038/s41419-021-04101-z.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
31 mai 2023
Achèvement primaire (Réel)
29 février 2024
Achèvement de l'étude (Réel)
29 février 2024
Dates d'inscription aux études
Première soumission
5 mai 2023
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
14 juin 2023
Première publication (Réel)
23 juin 2023
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
23 décembre 2025
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
22 décembre 2025
Dernière vérification
1 décembre 2025
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Blessures et Blessures
- Maladies intestinales
- Maladies du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Maladies du côlon
- Troubles induits chimiquement
- Gastro-entérite
- Empoisonnement
- Colite
- Colite ulcéreuse
- Morsures et piqûres
- Maladie de Crohn
- Maladies intestinales inflammatoires
- Techniques d'investigation
- Manipulation des échantillons
- Techniques de laboratoire clinique
- Techniques et procédures de diagnostic
- Diagnostic
- Perforation
- Procédures chirurgicales, opératoires
- Collection d'échantillons de sang
Autres numéros d'identification d'étude
- CHRO-2023-01
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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