Exploración de la actividad del ADN ubicado fuera del núcleo celular para amplificar la inflamación en la enfermedad inflamatoria intestinal en niños a través de la ruta biológica GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) - Estimulador de genes de interferón (STING) (ROXANE)
22 de diciembre de 2025 actualizado por: Centre Hospitalier Régional d'Orléans
Papel proinflamatorio del ADN extracelular en la enfermedad inflamatoria intestinal en niños: estudio de la vía cGAS-STING
La frecuencia de Enfermedades Inflamatorias Intestinales en niños (EII)-Enfermedad de Crohn (EC), Colitis Ulcerosa (CU) está en constante aumento.
La EII de inicio en pediatría representa una entidad nosológica diferente (a la EII del adulto) por su gran actividad inflamatoria, su importante extensión anatómica y su carácter estenótico y/o fistulizante en ocasiones desde el diagnóstico.
Las lesiones intestinales se deben a la desregulación del sistema inmunitario intestinal, pero se desconoce la causa.
Los investigadores plantean la hipótesis de que el ADN extranuclear participa en la amplificación de la respuesta inflamatoria a nivel intestinal y sanguíneo durante la EII pediátrica a través de la vía cGAS-STING.
Los investigadores analizarán muestras de sangre y heces, y biopsias colónicas emitidas de niños enfermos y participantes de control de entre 6 y 17 años.
Los investigadores creen que este estudio proporcionará una mejor comprensión de los mecanismos involucrados en la EII pediátrica, evaluará el lugar de la vía cGAS-STING, identificará biomarcadores potenciales de la EII pediátrica y nuevos objetivos terapéuticos potenciales basados en particular en la inhibición de la cGAS- vía STING.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Las Enfermedades Inflamatorias Intestinales en niños (EII)-La enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa (CU) son patologías graves que pueden afectar a todo el aparato digestivo. Sin embargo, su incidencia anual aumenta constantemente.
Las EII son patologías multifactoriales complejas cuya causa aún hoy se desconoce. La EII ocurre sobre un fondo genético predisponente en presencia de factores exógenos y alteración de la microbiota intestinal. Las lesiones intestinales se deben a la desregulación del sistema inmunitario intestinal con aumento de la secreción de citocinas proinflamatorias a expensas de las citocinas antiinflamatorias.
La EII de inicio en pediatría representa una entidad nosológica diferente (a la EII del adulto) por su gran actividad inflamatoria, su importante extensión anatómica y su carácter estenótico y/o fistulizante en ocasiones desde el diagnóstico. Su impacto no es solo individual (retraso del crecimiento, retraso de la pubertad, trastornos psicológicos) sino también familiar/parental, escolar y social. Estas particularidades justifican que la investigación biomédica se centre en ella de forma más específica.
El ADN extracelular y extranuclear (ADNen) desempeña un papel importante en la inmunidad innata al estimular las respuestas proinflamatorias y activar la producción de interferón tipo I. La acción proinflamatoria del enDNA está mediada por la enzima cGAS, la proteína STING, el receptor tipo toll 9 (TLR9) y el complejo inflamasoma NLRP3.
Los investigadores plantean la hipótesis de que el enDNA participa en la amplificación de la respuesta inflamatoria a nivel intestinal y sanguíneo durante la EII pediátrica a través de la vía cGAS-STING. También plantean la hipótesis de que existen vínculos entre la vía cGAS-STING y otras vías involucradas en la EII pediátrica, como NOD2 y la autofagia. Los investigadores analizarán muestras de sangre y heces, y biopsias colónicas emitidas de niños enfermos y controles de edades comprendidas entre los 6 y los 17 años. Los investigadores creen que este estudio proporcionará una mejor comprensión de los mecanismos involucrados en la EII pediátrica, evaluará el lugar de la vía cGAS-STING, identificará biomarcadores potenciales de la EII pediátrica y nuevos objetivos terapéuticos potenciales basados en particular en la inhibición de la cGAS- vía STING.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
40
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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-
Orléans, Francia
- Chu Orleans
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Participantes de 6 años inclusive a 17 años inclusive
- Niños y niñas
- Presentar una EII o sospecha de EII
- Requerir una colonoscopia para diagnóstico o seguimiento u otro motivo (dolor abdominal, diarrea, sangrado rectal, pérdida de peso) que no confirma el diagnóstico de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa
EII activa si:
- EC: puntuación PCDAI > 5 y PCR > 20 mg/L y calprotectina fecal > 400 µg/g
- CU: puntuación PUCAI > 10 y calprotectina fecal > 250 µg/g
EII en remisión si:
- EC: puntuación PCDAI < 5 y PCR < 20 mg/L y calprotectina fecal < 400 µg/g
- CU: puntuación PUCAI < 10 y calprotectina fecal < 250 µg/g
- Pacientes y sus padres que dieron su consentimiento para participar en el estudio
Criterio de exclusión:
- Negativa del participante y/o de uno de sus dos padres
- Peso corporal menor o igual a 20 kg
- Nivel de hemoglobina en sangre menor o igual a 9 g/dl
- Negativa o contraindicación a la anestesia general.
- Coexistencia de patología crónica severa y/o tratamiento que pudiera interferir con los resultados del estudio; ejemplo: trisomía 21, tratamiento con hormona de crecimiento, etc.
- Persona protegida (bajo tutela o curaduría)
- Persona bajo protección legal
- Persona no afiliada a un régimen de seguridad social
- Mujer embarazada o lactante
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Investigación de servicios de salud
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Pacientes con muestras
Se analizarán y compararán muestras de sangre y heces, y biopsias colónicas entre 3 grupos de participantes: 1/ EII activa; 2/EII inactiva; 3/Controles "no EII".
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Se tomarán muestras de sangre y heces.
Se analizarán biopsias colónicas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cantidad de ARNm específico para cGAS colónico
Periodo de tiempo: Base
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la comparación, entre los 3 grupos de pacientes, de la cantidad de ARNm específico de cGAS colónico expresada como el número de "lecturas" durante la secuenciación de ARN (RNAseq), mediante una prueba U de Mann-Whitney.
Está previsto desde un principio comparar los grupos 2 a 2, independientemente del resultado de una prueba global como la prueba de Kruskal-Wallis.
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Base
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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diferencia cuantitativa de la cantidad de mtDNA circulante
Periodo de tiempo: Base
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encontrar diferencias cuantitativas entre los 3 grupos en cuanto al ADNmt circulante, el ADN total circulante, mediante la técnica qPCR: mediante secuencias de cebadores específicos para identificar el origen del ADN (mitocondrial o nuclear).
Los resultados se expresarán mediante el método de -2∆∆Ct ("aumento de veces") en comparación con el control.
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Base
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Respuesta de citoquinas
Periodo de tiempo: Base
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encontrar diferencias cuantitativas entre los 3 grupos en cuanto a la respuesta de citoquinas por Luminex®: en pg/ml o en ng/ml dependiendo de las citoquinas
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Base
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respuesta inflamatoria / disinmune de citoquinas
Periodo de tiempo: Base
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encontrar diferencias cuantitativas entre los 3 grupos respecto a la respuesta inflamatoria/disinmune de citoquinas, componentes de las vías cGAS-STING autofagia, NOD2, mucinas intestinales, integrinas, cadherinas por análisis transcriptómico tipo RNAseq en Transcript Per Million (TPM). Este resultado se medirá a nivel sanguíneo y colónico. |
Base
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Diferencia de metilación del ADN por Methyl-Seq entre los 3 grupos
Periodo de tiempo: Base
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encontrar diferencias cuantitativas entre los 3 grupos en el estudio de la metilación del ADN por Methyl-Seq.
Resultados expresados en porcentaje de metilación.
Este resultado se medirá a nivel de la sangre y del colon.
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Base
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Activación (fosforilación) de los componentes de la vía cGAS-STING
Periodo de tiempo: Base
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Activación (fosforilación) de los componentes de la vía cGAS-STING (proteínas cGAS, p-CGAS, STING,p-STING,TBK1, p-TBK1,IRF-3, p-IRF-3) por Western-Blot
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Base
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actividad de la ADNasa plasmática
Periodo de tiempo: base
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actividad de la ADNasa plasmática en unidades de Kunitz
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base
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diferencias en la distribución microbiana
Periodo de tiempo: Base
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buscar diferencias cuantitativas en la distribución microbiana entre los 3 grupos mediante pirosecuenciación de ARN 16 de la microbiota a nivel fecal
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Base
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cantidad (número de "lecturas") de ARNm específico de STING del colon
Periodo de tiempo: Base
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diferencias cuantitativas entre los 3 grupos con respecto a la cantidad (número de "lecturas") de ARNm específico de STING colónico a nivel colónico
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Base
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ADN extracelular por qPCR
Periodo de tiempo: Base
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Usaremos secuencias de cebadores específicos para identificar el origen del ADN (mitocondrial o nuclear).
Los resultados se expresarán mediante el método de -2∆∆Ct ("aumento de veces") en comparación con el control.
Este resultado se medirá a nivel del colon.
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Base
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Cantidad de STING en el citoplasma
Periodo de tiempo: Base
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presencia citoplasmática de STING por histología, tinción inmunohistoquímica y análisis de microscopía óptica.
Los resultados serán cualitativos (presente/ausente; localización) y cuantitativos basados en la densidad óptica (porcentaje de células positivas)
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Base
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Cantidad de cGAS en el citoplasma
Periodo de tiempo: Base
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presencia citoplasmática de cGAS por histología, tinción inmunohistoquímica y análisis de microscopía óptica.
Los resultados serán cualitativos (presente/ausente; localización) y cuantitativos basados en la densidad óptica (porcentaje de células positivas)
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Base
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Cantidad de ADN nuclear en el citoplasma
Periodo de tiempo: Base
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presencia citoplasmática de ADN nuclear por histología, tinción inmunohistoquímica y análisis de microscopía óptica.
Los resultados serán cualitativos (presente/ausente; localización) y cuantitativos basados en la densidad óptica (porcentaje de células positivas)
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Base
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Cantidad de ADN mitocondrial en el citoplasma
Periodo de tiempo: Base
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presencia citoplasmática de ADN mitocondrial por histología, tinción inmunohistoquímica y análisis de microscopía óptica.
Los resultados serán cualitativos (presente/ausente; localización) y cuantitativos basados en la densidad óptica (porcentaje de células positivas)
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Base
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Cantidad de actividad de ADNasa colónica
Periodo de tiempo: Base
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Medición de la actividad de la ADNasa colónica en unidades de Kunitz
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Base
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Georges DIMITROV, MD, Chu Orleans
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Ahn J, Son S, Oliveira SC, Barber GN. STING-Dependent Signaling Underlies IL-10 Controlled Inflammatory Colitis. Cell Rep. 2017 Dec 26;21(13):3873-3884. doi: 10.1016/j.celrep.2017.11.101.
- Canesso MCC, Lemos L, Neves TC, Marim FM, Castro TBR, Veloso ES, Queiroz CP, Ahn J, Santiago HC, Martins FS, Alves-Silva J, Ferreira E, Cara DC, Vieira AT, Barber GN, Oliveira SC, Faria AMC. The cytosolic sensor STING is required for intestinal homeostasis and control of inflammation. Mucosal Immunol. 2018 May;11(3):820-834. doi: 10.1038/mi.2017.88. Epub 2017 Dec 20.
- Martin GR, Blomquist CM, Henare KL, Jirik FR. Stimulator of interferon genes (STING) activation exacerbates experimental colitis in mice. Sci Rep. 2019 Oct 3;9(1):14281. doi: 10.1038/s41598-019-50656-5.
- Boyapati RK, Dorward DA, Tamborska A, Kalla R, Ventham NT, Doherty MK, Whitfield PD, Gray M, Loane J, Rossi AG, Satsangi J, Ho GT. Mitochondrial DNA Is a Pro-Inflammatory Damage-Associated Molecular Pattern Released During Active IBD. Inflamm Bowel Dis. 2018 Sep 15;24(10):2113-2122. doi: 10.1093/ibd/izy095.
- Vrablicova Z, Tomova K, Tothova L, Babickova J, Gromova B, Konecna B, Liptak R, Hlavaty T, Gardlik R. Nuclear and Mitochondrial Circulating Cell-Free DNA Is Increased in Patients With Inflammatory Bowel Disease in Clinical Remission. Front Med (Lausanne). 2020 Dec 14;7:593316. doi: 10.3389/fmed.2020.593316. eCollection 2020.
- Khan S, Mentrup HL, Novak EA, Siow VS, Wang Q, Crawford EC, Schneider C, Comerford TE 4th, Firek B, Rogers MB, Loughran P, Morowitz MJ, Mollen KP. Cyclic GMP-AMP synthase contributes to epithelial homeostasis in intestinal inflammation via Beclin-1-mediated autophagy. FASEB J. 2022 May;36(5):e22282. doi: 10.1096/fj.202200138R.
- Chen C, Zhang Y, Tao M, Zhao X, Feng Q, Fei X, Fu Y. Atrial Natriuretic Peptide Attenuates Colitis via Inhibition of the cGAS-STING Pathway in Colonic Epithelial Cells. Int J Biol Sci. 2022 Feb 7;18(4):1737-1754. doi: 10.7150/ijbs.67356. eCollection 2022.
- Zhao F, Zheng T, Gong W, Wu J, Xie H, Li W, Zhang R, Liu P, Liu J, Wu X, Zhao Y, Ren J. Extracellular vesicles package dsDNA to aggravate Crohn's disease by activating the STING pathway. Cell Death Dis. 2021 Aug 27;12(9):815. doi: 10.1038/s41419-021-04101-z.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
31 de mayo de 2023
Finalización primaria (Actual)
29 de febrero de 2024
Finalización del estudio (Actual)
29 de febrero de 2024
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
5 de mayo de 2023
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
14 de junio de 2023
Publicado por primera vez (Actual)
23 de junio de 2023
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
23 de diciembre de 2025
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
22 de diciembre de 2025
Última verificación
1 de diciembre de 2025
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Heridas y Lesiones
- Enfermedades intestinales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Enfermedades del Colon
- Trastornos inducidos químicamente
- Gastroenteritis
- Envenenamiento
- Colitis
- Colitis Ulcerativa
- Mordeduras y Picaduras
- Enfermedad de Crohn
- Enfermedades inflamatorias del intestino
- Técnicas de investigación
- Manejo de muestras
- Técnicas de laboratorio clínico
- Técnicas y procedimientos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Puntas
- Procedimientos quirúrgicos, operativo
- Recolección de muestras de sangre
Otros números de identificación del estudio
- CHRO-2023-01
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
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