Utforskning av aktiviteten til DNA lokalisert utenfor cellekjernen for å forsterke betennelse ved inflammatorisk tarmsykdom hos barn gjennom biologisk vei syklisk GMP-AMP-syntase (cGAS) - Stimulator av interferongener (STING) (ROXANE)
14. juni 2023 oppdatert av: Centre Hospitalier Régional d'Orléans
Pro-inflammatorisk rolle av ekstracellulært DNA i inflammatorisk tarmsykdom hos barn: Studie av cGAS-STING-banen
Hyppigheten av inflammatoriske tarmsykdommer hos barn (IBD)-Crohns sykdom (CD), Ulcerøs kolitt (UC) øker stadig.
Pediatrisk-debut IBD representerer en annen nosologisk enhet (fra voksen IBD) på grunn av deres store inflammatoriske aktivitet, deres betydelige anatomiske utstrekning og deres stenotiske og/eller fistulerende karakter noen ganger fra diagnose.
Intestinale lesjoner skyldes dysregulering av tarmens immunsystem, men årsaken er ukjent.
Etterforskerne antar at ekstranukleært DNA deltar i amplifiseringen av den inflammatoriske responsen ved tarm- og blodnivåer under pediatrisk IBD gjennom cGAS-STING-veien.
Etterforskerne vil analysere blod- og avføringsprøver, og tykktarmsbiopsier utstedt fra syke barn og kontrolldeltakere i alderen 6 til 17 år.
Etterforskerne tror at denne studien vil gi en bedre forståelse av mekanismene involvert i pediatrisk IBD, vurdere stedet for cGAS-STING-veien, identifisere potensielle biomarkører for pediatrisk IBD og nye potensielle terapeutiske mål basert spesielt på hemming av cGAS- STING-vei.
Studieoversikt
Status
Rekruttering
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Inflammatoriske tarmsykdommer hos barn (IBD)-Crohns sykdom (CD), ulcerøs kolitt (UC) er alvorlig patologi som kan påvirke hele fordøyelseskanalen. Deres årlige forekomst øker imidlertid stadig.
IBD er komplekse multifaktorielle patologier hvis årsak fortsatt er ukjent i dag. IBD oppstår på en predisponerende genetisk bakgrunn i nærvær av eksogene faktorer og endring av tarmmikrobiota. Intestinale lesjoner skyldes dysregulering av tarmens immunsystem med økt utskillelse av pro-inflammatoriske cytokiner på bekostning av anti-inflammatoriske cytokiner.
Pediatrisk-debut IBD representerer en annen nosologisk enhet (fra voksen IBD) på grunn av deres store inflammatoriske aktivitet, deres betydelige anatomiske utstrekning og deres stenotiske og/eller fistulerende karakter noen ganger fra diagnose. Deres innvirkning er ikke bare individuell (veksthemming, pubertetsforsinkelse, psykologiske lidelser), men også familie/foreldre, skole og sosial. Disse særegenhetene rettferdiggjør at biomedisinsk forskning fokuserer på det på en mer spesifikk måte.
Ekstracellulært og ekstranukleært DNA (enDNA) spiller en viktig rolle i medfødt immunitet ved å stimulere pro-inflammatoriske responser og aktivere type I interferonproduksjon. Den pro-inflammatoriske virkningen til enDNA medieres av enzymet cGAS, protein STING, toll-like reseptor 9 (TLR9) og inflammasomkomplekset NLRP3.
Etterforskerne antar at enDNA deltar i forsterkning av den inflammatoriske responsen ved tarm- og blodnivåer under pediatrisk IBD gjennom cGAS-STING-veien. De antar også at det er koblinger mellom cGAS-STING-veien og andre veier involvert i pediatrisk IBD som NOD2 og Autophagy. Etterforskerne vil analysere blod- og avføringsprøver, og tykktarmsbiopsier utstedt fra syke barn og kontroller i alderen 6 til 17 år. Etterforskerne tror at denne studien vil gi en bedre forståelse av mekanismene involvert i pediatrisk IBD, vurdere stedet for cGAS-STING-veien, identifisere potensielle biomarkører for pediatrisk IBD og nye potensielle terapeutiske mål basert spesielt på hemming av cGAS- STING-vei.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Antatt)
40
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiekontakt
- Navn: Georges DIMITROV, MD
- Telefonnummer: +33238613390
- E-post: georges.dimitrov@chr-orleans.fr
Studiesteder
-
-
-
Orléans, Frankrike
- Rekruttering
- CHR Orleans
-
Ta kontakt med:
- Georges DIMITROV, MD
-
Hovedetterforsker:
- Georges DIMITROV
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Deltakere i alderen fra 6 år til og med 17 år
- Gutter og jenter
- Presentere en IBD eller mistanke om IBD
- Krever en koloskopi for diagnose eller oppfølging eller annen grunn (magesmerter, diaré, rektal blødning, vekttap) som ikke bekrefter diagnosen Crohns sykdom eller Ulcerøs kolitt
Aktiv IBD hvis:
- CD: PCDAI-score >5 og CRP>20mg/L og fecal calprotectin>400 µg/g
- UC: PUCAI score>10 og fecal calprotectin>250 µg/g
IBD i remisjon hvis:
- CD: PCDAI-score<5 og CRP<20mg/L og fecal calprotectin<400 µg/g
- UC: PUCAI-score <10 og fekalt kalprotektin < 250 µg/g
- Pasienter og deres foreldre som ga sitt samtykke til å delta i studien
Ekskluderingskriterier:
- Avslag fra deltakeren og/eller en av hans to foreldre
- Kroppsvekt mindre enn eller lik 20 kg
- Blodhemoglobinnivå mindre enn eller lik 9 g/dl
- Avslag eller kontraindikasjon for generell anestesi
- Sameksisterende alvorlig kronisk patologi og/eller behandling som kan forstyrre resultatene av studien; eksempel: trisomi 21, behandling med veksthormon mm.
- Beskyttet person (under vergemål eller kuratorskap)
- Person under rettslig beskyttelse
- Person som ikke er tilknyttet en trygdeordning
- Gravid eller ammende kvinne
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Helsetjenesteforskning
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Annen: Pasienter med prøver
Blod- og avføringsprøver, og tykktarmsbiopsier vil bli analysert og sammenlignet mellom 3 grupper av deltakere: 1/ Aktiv IBD; 2/Inaktiv IBD; 3/Kontrollerer "ikke-IBD".
|
Det vil bli tatt blod- og avføringsprøver
tykktarmsbiopsier vil bli analysert
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mengde mRNA spesifikt for colon cGAS
Tidsramme: Grunnlinje
|
sammenligningen mellom de 3 pasientgruppene av mengden spesifikt mRNA av cGAS i tykktarmen uttrykt som antall "avlesninger" under RNA-sekvensering (RNAseq), ved en Mann-Whitney U-test.
Det er lagt opp fra første stund til å sammenligne gruppene 2 og 2, uavhengig av resultatet av en samlet test som en Kruskal-Wallis test.
|
Grunnlinje
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
kvantitativ forskjell i mengden sirkulerende mtDNA
Tidsramme: Grunnlinje
|
å finne kvantitative forskjeller mellom de 3 gruppene angående det sirkulerende mtDNA, det sirkulerende totale DNA, ved qPCR-teknikken: ved spesifikke primersekvenser for å identifisere opprinnelsen til DNA (mitokondriell eller nukleær).
Resultatene vil bli uttrykt med -2∆∆Ct-metoden ("fold økning") sammenlignet med kontrollen.
|
Grunnlinje
|
|
Cytokinrespons
Tidsramme: Grunnlinje
|
for å finne kvantitative forskjeller mellom de 3 gruppene angående cytokinresponsen av Luminex®: i pg/ml eller i ng/ml avhengig av cytokinene
|
Grunnlinje
|
|
inflammatorisk/dysimmun respons av cytokiner
Tidsramme: Grunnlinje
|
for å finne kvantitative forskjeller mellom de 3 gruppene angående den inflammatoriske/dysimmune responsen til cytokiner, komponenter i cGAS-STING pathways autophagy, NOD2, intestinale muciner, integriner, cadheriner ved RNAseq type transkriptomisk analyse i Transcript Per Million (TPM). Dette resultatet vil bli målt på blodnivå og tykktarmsnivå. |
Grunnlinje
|
|
Forskjellen på DNA-metylering med Methyl-Seq mellom de 3 gruppene
Tidsramme: Grunnlinje
|
for å finne kvantitative forskjeller mellom de 3 gruppene angående studiet av DNA-metylering ved Methyl-Seq.
Resultatene er uttrykt i mengde metylering.
Dette utfallet vil bli målt på bllodnivå og tykktarmsnivå.
|
Grunnlinje
|
|
Aktivering (fosforylering) av komponentene i cGAS-STING-veien
Tidsramme: Grunnlinje
|
Aktivering (fosforylering) av komponentene i cGAS-STING-veien (proteiner cGAS, p-CGAS, STING, p-STING,TBK1, p-TBK1,IRF-3, p-IRF-3) av Western-Blot
|
Grunnlinje
|
|
plasma DNase aktivitet
Tidsramme: grunnlinje
|
plasma DNase-aktivitet i Kunitz unitz
|
grunnlinje
|
|
forskjeller i mikrobiell fordeling
Tidsramme: Grunnlinje
|
søk etter kvantitative forskjeller i mikrobiell fordeling mellom de 3 gruppene ved å pyrosekvensere RNA 16s av mikrobiotaen på fekalt nivå
|
Grunnlinje
|
|
mengde (antall "avlesninger") av kolon STING-spesifikt mRNA
Tidsramme: Grunnlinje
|
kvantitative forskjeller mellom de 3 gruppene angående mengden (antall "avlesninger") av kolon STING-spesifikt mRNA på kolonnivå
|
Grunnlinje
|
|
ekstracellulært DNA ved qPCR
Tidsramme: Grunnlinje
|
Vi vil bruke spesifikke primersekvenser for å identifisere opprinnelsen til DNA (mitokondriell eller kjernefysisk).
Resultatene vil bli uttrykt med -2∆∆Ct-metoden ("fold økning") sammenlignet med kontrollen.
Dette resultatet vil bli målt på tykktarmsnivå.
|
Grunnlinje
|
|
Mengde STING i cytoplasmaet
Tidsramme: Grunnlinje
|
cytoplasmatisk tilstedeværelse av STING ved histologi, immunhistokjemisk farging og optisk mikroskopianalyse.
Resultatene vil være kvalitative (tilstede/fraværende; lokalisering) og kvantitative basert på optisk tetthet (andel av positive celler)
|
Grunnlinje
|
|
Mengde cGAS i cytoplasmaet
Tidsramme: Grunnlinje
|
cytoplasmatisk tilstedeværelse av cGAS ved histologi, immunhistokjemisk farging og optisk mikroskopianalyse.
Resultatene vil være kvalitative (tilstede/fraværende; lokalisering) og kvantitative basert på optisk tetthet (andel av positive celler)
|
Grunnlinje
|
|
Mengde kjernefysisk DNA i cytoplasmaet
Tidsramme: Grunnlinje
|
cytoplasmatisk tilstedeværelse av kjernefysisk DNA ved histologi, immunhistokjemisk farging og optisk mikroskopianalyse.
Resultatene vil være kvalitative (tilstede/fraværende; lokalisering) og kvantitative basert på optisk tetthet (andel av positive celler)
|
Grunnlinje
|
|
Mengde mitokondrielt DNA i cytoplasmaet
Tidsramme: Grunnlinje
|
cytoplasmatisk tilstedeværelse av mitokondrielt DNA ved histologi, immunhistokjemisk farging og optisk mikroskopianalyse.
Resultatene vil være kvalitative (tilstede/fraværende; lokalisering) og kvantitative basert på optisk tetthet (andel av positive celler)
|
Grunnlinje
|
|
Mengde DNase-aktivitet i tykktarmen
Tidsramme: Grunnlinje
|
Måling av colon DNase aktivitet i Kunitz unitz
|
Grunnlinje
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Georges DIMITROV, MD, CHR d'Orléans
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Ahn J, Son S, Oliveira SC, Barber GN. STING-Dependent Signaling Underlies IL-10 Controlled Inflammatory Colitis. Cell Rep. 2017 Dec 26;21(13):3873-3884. doi: 10.1016/j.celrep.2017.11.101.
- Canesso MCC, Lemos L, Neves TC, Marim FM, Castro TBR, Veloso ES, Queiroz CP, Ahn J, Santiago HC, Martins FS, Alves-Silva J, Ferreira E, Cara DC, Vieira AT, Barber GN, Oliveira SC, Faria AMC. The cytosolic sensor STING is required for intestinal homeostasis and control of inflammation. Mucosal Immunol. 2018 May;11(3):820-834. doi: 10.1038/mi.2017.88. Epub 2017 Dec 20.
- Martin GR, Blomquist CM, Henare KL, Jirik FR. Stimulator of interferon genes (STING) activation exacerbates experimental colitis in mice. Sci Rep. 2019 Oct 3;9(1):14281. doi: 10.1038/s41598-019-50656-5.
- Boyapati RK, Dorward DA, Tamborska A, Kalla R, Ventham NT, Doherty MK, Whitfield PD, Gray M, Loane J, Rossi AG, Satsangi J, Ho GT. Mitochondrial DNA Is a Pro-Inflammatory Damage-Associated Molecular Pattern Released During Active IBD. Inflamm Bowel Dis. 2018 Sep 15;24(10):2113-2122. doi: 10.1093/ibd/izy095.
- Vrablicova Z, Tomova K, Tothova L, Babickova J, Gromova B, Konecna B, Liptak R, Hlavaty T, Gardlik R. Nuclear and Mitochondrial Circulating Cell-Free DNA Is Increased in Patients With Inflammatory Bowel Disease in Clinical Remission. Front Med (Lausanne). 2020 Dec 14;7:593316. doi: 10.3389/fmed.2020.593316. eCollection 2020.
- Khan S, Mentrup HL, Novak EA, Siow VS, Wang Q, Crawford EC, Schneider C, Comerford TE 4th, Firek B, Rogers MB, Loughran P, Morowitz MJ, Mollen KP. Cyclic GMP-AMP synthase contributes to epithelial homeostasis in intestinal inflammation via Beclin-1-mediated autophagy. FASEB J. 2022 May;36(5):e22282. doi: 10.1096/fj.202200138R.
- Zhao F, Zheng T, Gong W, Wu J, Xie H, Li W, Zhang R, Liu P, Liu J, Wu X, Zhao Y, Ren J. Extracellular vesicles package dsDNA to aggravate Crohn's disease by activating the STING pathway. Cell Death Dis. 2021 Aug 27;12(9):815. doi: 10.1038/s41419-021-04101-z. Erratum In: Cell Death Dis. 2021 Oct 29;12(11):1022.
- Chen C, Zhang Y, Tao M, Zhao X, Feng Q, Fei X, Fu Y. Atrial Natriuretic Peptide Attenuates Colitis via Inhibition of the cGAS-STING Pathway in Colonic Epithelial Cells. Int J Biol Sci. 2022 Feb 7;18(4):1737-1754. doi: 10.7150/ijbs.67356. eCollection 2022.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
31. mai 2023
Primær fullføring (Antatt)
1. juni 2026
Studiet fullført (Antatt)
1. juni 2026
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
5. mai 2023
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
14. juni 2023
Først lagt ut (Faktiske)
23. juni 2023
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
23. juni 2023
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
14. juni 2023
Sist bekreftet
1. juni 2023
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- CHRO-2023-01
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Inflammatoriske tarmsykdommer
-
University of ArkansasAvsluttetPediatriske pasienter med SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Forente stater
-
Arkansas Children's Hospital Research InstituteEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development...AvsluttetSIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Forente stater
-
Chinese PLA General HospitalFullførtSepsis | SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Kina
-
Chinese PLA General HospitalUkjentSepsis | SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Kina
-
Seoul National University HospitalUkjentSunn | Kronisk forstoppelse | Constipated Irritable Bowel Syndrome
-
Istanbul UniversityFullførtBetennelse | Type 2 diabetes | Medisinsk ernæringsterapi | Dietary inflammatory Index (DII)Tyrkia