Utforskning av aktiviteten hos DNA beläget utanför cellkärnan för att förstärka inflammation vid inflammatorisk tarmsjukdom hos barn genom biologisk väg cyklisk GMP-AMP-syntas (cGAS) - Stimulator av interferongener (STING) (ROXANE)
22 december 2025 uppdaterad av: Centre Hospitalier Régional d'Orléans
Pro-inflammatorisk roll för extracellulärt DNA vid inflammatorisk tarmsjukdom hos barn: Studie av cGAS-STING-vägen
Frekvensen av inflammatoriska tarmsjukdomar hos barn (IBD)-Crohns sjukdom (CD), Ulcerös kolit (UC) ökar ständigt.
Pediatrisk debut IBD representerar en annan nosologisk enhet (från vuxna IBD) på grund av deras stora inflammatoriska aktivitet, deras betydande anatomiska utsträckning och deras stenotiska och/eller fistulerande karaktär ibland från diagnos.
Tarmskador beror på dysreglering av tarmens immunförsvar men orsaken är okänd.
Utredarna antar att extranukleärt DNA deltar i amplifieringen av det inflammatoriska svaret vid tarm- och blodnivåer under pediatrisk IBD genom cGAS-STING-vägen.
Utredarna kommer att analysera blod- och fekala prover och kolonbiopsier från sjuka barn och kontrolldeltagare i åldern 6 till 17 år.
Utredarna tror att denna studie kommer att ge en bättre förståelse av mekanismerna involverade i pediatrisk IBD, bedöma platsen för cGAS-STING-vägen, identifiera potentiella biomarkörer för pediatrisk IBD och nya potentiella terapeutiska mål baserade i synnerhet på hämningen av cGAS- STING väg.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Inflammatoriska tarmsjukdomar hos barn (IBD)-Crohns sjukdom (CD), ulcerös kolit (UC) är allvarlig patologi som kan påverka hela matsmältningskanalen. Deras årliga förekomst ökar dock ständigt.
IBD är komplexa multifaktoriella patologier vars orsak fortfarande är okänd idag. IBD förekommer på en predisponerande genetisk bakgrund i närvaro av exogena faktorer och förändringar av tarmmikrobiotan. Intestinala lesioner beror på dysreglering av tarmens immunsystem med ökad utsöndring av pro-inflammatoriska cytokiner på bekostnad av antiinflammatoriska cytokiner.
Pediatrisk debut IBD representerar en annan nosologisk enhet (från vuxna IBD) på grund av deras stora inflammatoriska aktivitet, deras betydande anatomiska utsträckning och deras stenotiska och/eller fistulerande karaktär ibland från diagnos. Deras påverkan är inte bara individuell (tillväxthämning, pubertetsförsening, psykologiska störningar) utan även familj/föräldrar, skola och social. Dessa särdrag motiverar att biomedicinsk forskning fokuserar på det på ett mer specifikt sätt.
Extracellulärt och extranukleärt DNA (enDNA) spelar en viktig roll i medfödd immunitet genom att stimulera pro-inflammatoriska svar och aktivera typ I-interferonproduktion. EnDNA:s pro-inflammatoriska verkan medieras av enzymet cGAS, protein STING, toll-like receptor 9 (TLR9) och inflammasomkomplexet NLRP3.
Utredarna antar att enDNA deltar i amplifieringen av det inflammatoriska svaret vid tarm- och blodnivåer under pediatrisk IBD genom cGAS-STING-vägen. De antar också att det finns kopplingar mellan cGAS-STING-vägen och andra vägar involverade i pediatrisk IBD som NOD2 och Autophagy. Utredarna kommer att analysera blod- och fekala prover och kolonbiopsier från sjuka barn och kontroller i åldern 6 till 17 år. Utredarna tror att denna studie kommer att ge en bättre förståelse av mekanismerna involverade i pediatrisk IBD, bedöma platsen för cGAS-STING-vägen, identifiera potentiella biomarkörer för pediatrisk IBD och nya potentiella terapeutiska mål baserade i synnerhet på hämningen av cGAS- STING väg.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
40
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
Orléans, Frankrike
- Chu Orleans
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
Tar emot friska volontärer
Nej
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Deltagare i åldern från 6 år till och med 17 år
- Pojkar och flickor
- Presentera en IBD eller misstanke om IBD
- Kräver en koloskopi för diagnos eller uppföljning eller annan anledning (buksmärtor, diarré, rektal blödning, viktminskning) som inte bekräftar diagnosen Crohns sjukdom eller ulcerös kolit
Aktiv IBD om:
- CD: PCDAI-poäng >5 och CRP>20mg/L och fekalt kalprotektin>400 µg/g
- UC: PUCAI-poäng>10 och fekalt kalprotektin>250 µg/g
IBD i remission om:
- CD: PCDAI-poäng<5 och CRP<20mg/L och fekalt kalprotektin<400 µg/g
- UC: PUCAI-poäng <10 och fekalt kalprotektin < 250 µg/g
- Patienter och deras föräldrar som gett sitt samtycke till att delta i studien
Exklusions kriterier:
- Avslag från deltagaren och/eller en av hans två föräldrar
- Kroppsvikt mindre än eller lika med 20 kg
- Blodhemoglobinnivå mindre än eller lika med 9 g/dl
- Avslag eller kontraindikation för generell anestesi
- samexisterande svår kronisk patologi och/eller behandling som kan störa studiens resultat; exempel: trisomi 21, behandling med tillväxthormon mm.
- Skyddad person (under förmyndarskap eller kurator)
- Person under rättsskydd
- Person som inte är ansluten till ett socialförsäkringssystem
- Gravid eller ammande kvinna
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Hälsovårdsforskning
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Övrig: Patienter med prover
Blod- och fekala prover och kolonbiopsier kommer att analyseras och jämföras mellan tre grupper av deltagare: 1/ Aktiv IBD; 2/Inaktiv IBD; 3/Kontrollerar "icke-IBD".
|
Blod- och avföringsprover kommer att tas
kolonbiopsier kommer att analyseras
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Mängd mRNA som är specifik för kolon cGAS
Tidsram: Baslinje
|
jämförelsen, mellan de 3 grupperna av patienter, av mängden specifikt mRNA av kolon cGAS uttryckt som antalet "avläsningar" under RNA-sekvensering (RNAseq), med ett Mann-Whitney U-test.
Det planeras redan från början att jämföra grupperna 2 med 2, oavsett resultatet av ett övergripande test som ett Kruskal-Wallis-test.
|
Baslinje
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
kvantitativ skillnad i mängden cirkulerande mtDNA
Tidsram: Baslinje
|
att hitta kvantitativa skillnader mellan de 3 grupperna avseende det cirkulerande mtDNA, det cirkulerande totala DNA:t, med qPCR-tekniken: genom specifika primersekvenser för att identifiera ursprunget till DNA:t (mitokondriellt eller nukleärt).
Resultaten kommer att uttryckas med -2∆∆Ct-metoden ("faldig ökning") jämfört med kontrollen.
|
Baslinje
|
|
Cytokinsvar
Tidsram: Baslinje
|
för att hitta kvantitativa skillnader mellan de 3 grupperna angående cytokinsvaret av Luminex®: i pg/ml eller i ng/ml beroende på cytokinerna
|
Baslinje
|
|
inflammatorisk/dysimmun respons hos cytokiner
Tidsram: Baslinje
|
för att hitta kvantitativa skillnader mellan de 3 grupperna gällande det inflammatoriska/dysimmuna svaret hos cytokiner, komponenter i cGAS-STING-vägarnas autofagi, NOD2, tarmmuciner, integriner, cadheriner genom transkriptomisk analys av RNAseq-typ i Transcript Per Million (TPM). Detta resultat kommer att mätas på blodnivå och kolonnivå. |
Baslinje
|
|
Skillnaden mellan DNA-metylering med Methyl-Seq mellan de 3 grupperna
Tidsram: Baslinje
|
för att hitta kvantitativa skillnader mellan de 3 grupperna angående studiet av DNA-metylering med Methyl-Seq.
Resultaten försämras i mängden metylering.
Detta resultat kommer att mätas på blodnivå och kolonnivå.
|
Baslinje
|
|
Aktivering (fosforylering) av komponenterna i cGAS-STING-vägen
Tidsram: Baslinje
|
Aktivering (fosforylering) av komponenterna i cGAS-STING-vägen (proteinerna cGAS, p-CGAS, STING, p-STING,TBK1, p-TBK1,IRF-3, p-IRF-3) av Western-Blot
|
Baslinje
|
|
plasma-DNas-aktivitet
Tidsram: baslinje
|
plasma-DNas-aktivitet i Kunitz unitz
|
baslinje
|
|
skillnader i mikrobiell distribution
Tidsram: Baslinje
|
söka efter kvantitativa skillnader i mikrobiell distribution mellan de 3 grupperna genom att pyrosekvensera RNA 16s i mikrobiotan på fekal nivå
|
Baslinje
|
|
kvantitet (antal "avläsningar") av kolon STING-specifikt mRNA
Tidsram: Baslinje
|
kvantitativa skillnader mellan de 3 grupperna när det gäller kvantiteten (antal "avläsningar") av kolon STING-specifikt mRNA på kolonnivå
|
Baslinje
|
|
extracellulärt DNA genom qPCR
Tidsram: Baslinje
|
Vi kommer att använda specifika primersekvenser för att identifiera ursprunget till DNA:t (mitokondrie eller nukleär).
Resultaten kommer att uttryckas med -2∆∆Ct-metoden ("faldig ökning") jämfört med kontrollen.
Detta resultat kommer att mätas på kolonnivå.
|
Baslinje
|
|
Mängden STING i cytoplasman
Tidsram: Baslinje
|
cytoplasmatisk närvaro av STING genom histologi, immunhistokemisk färgning och optisk mikroskopianalys.
Resultaten kommer att vara kvalitativa (närvarande/frånvarande; lokalisering) och kvantitativa baserat på optisk densitet (antalet positiva celler)
|
Baslinje
|
|
Mängden cGAS i cytoplasman
Tidsram: Baslinje
|
cytoplasmatisk närvaro av cGAS genom histologi, immunhistokemisk färgning och optisk mikroskopianalys.
Resultaten kommer att vara kvalitativa (närvarande/frånvarande; lokalisering) och kvantitativa baserat på optisk densitet (antalet positiva celler)
|
Baslinje
|
|
Mängden nukleärt DNA i cytoplasman
Tidsram: Baslinje
|
cytoplasmatisk närvaro av nukleärt DNA genom histologi, immunhistokemisk färgning och optisk mikroskopianalys.
Resultaten kommer att vara kvalitativa (närvarande/frånvarande; lokalisering) och kvantitativa baserat på optisk densitet (antalet positiva celler)
|
Baslinje
|
|
Mängden mitokondrie-DNA i cytoplasman
Tidsram: Baslinje
|
cytoplasmatisk närvaro av mitokondrie-DNA genom histologi, immunhistokemisk färgning och optisk mikroskopianalys.
Resultaten kommer att vara kvalitativa (närvarande/frånvarande; lokalisering) och kvantitativa baserat på optisk densitet (antalet positiva celler)
|
Baslinje
|
|
Mängden kolon DNas-aktivitet
Tidsram: Baslinje
|
Mätning av kolon-DNas-aktivitet i Kunitz unitz
|
Baslinje
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Utredare
- Huvudutredare: Georges DIMITROV, MD, Chu Orleans
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Ahn J, Son S, Oliveira SC, Barber GN. STING-Dependent Signaling Underlies IL-10 Controlled Inflammatory Colitis. Cell Rep. 2017 Dec 26;21(13):3873-3884. doi: 10.1016/j.celrep.2017.11.101.
- Canesso MCC, Lemos L, Neves TC, Marim FM, Castro TBR, Veloso ES, Queiroz CP, Ahn J, Santiago HC, Martins FS, Alves-Silva J, Ferreira E, Cara DC, Vieira AT, Barber GN, Oliveira SC, Faria AMC. The cytosolic sensor STING is required for intestinal homeostasis and control of inflammation. Mucosal Immunol. 2018 May;11(3):820-834. doi: 10.1038/mi.2017.88. Epub 2017 Dec 20.
- Martin GR, Blomquist CM, Henare KL, Jirik FR. Stimulator of interferon genes (STING) activation exacerbates experimental colitis in mice. Sci Rep. 2019 Oct 3;9(1):14281. doi: 10.1038/s41598-019-50656-5.
- Boyapati RK, Dorward DA, Tamborska A, Kalla R, Ventham NT, Doherty MK, Whitfield PD, Gray M, Loane J, Rossi AG, Satsangi J, Ho GT. Mitochondrial DNA Is a Pro-Inflammatory Damage-Associated Molecular Pattern Released During Active IBD. Inflamm Bowel Dis. 2018 Sep 15;24(10):2113-2122. doi: 10.1093/ibd/izy095.
- Vrablicova Z, Tomova K, Tothova L, Babickova J, Gromova B, Konecna B, Liptak R, Hlavaty T, Gardlik R. Nuclear and Mitochondrial Circulating Cell-Free DNA Is Increased in Patients With Inflammatory Bowel Disease in Clinical Remission. Front Med (Lausanne). 2020 Dec 14;7:593316. doi: 10.3389/fmed.2020.593316. eCollection 2020.
- Khan S, Mentrup HL, Novak EA, Siow VS, Wang Q, Crawford EC, Schneider C, Comerford TE 4th, Firek B, Rogers MB, Loughran P, Morowitz MJ, Mollen KP. Cyclic GMP-AMP synthase contributes to epithelial homeostasis in intestinal inflammation via Beclin-1-mediated autophagy. FASEB J. 2022 May;36(5):e22282. doi: 10.1096/fj.202200138R.
- Chen C, Zhang Y, Tao M, Zhao X, Feng Q, Fei X, Fu Y. Atrial Natriuretic Peptide Attenuates Colitis via Inhibition of the cGAS-STING Pathway in Colonic Epithelial Cells. Int J Biol Sci. 2022 Feb 7;18(4):1737-1754. doi: 10.7150/ijbs.67356. eCollection 2022.
- Zhao F, Zheng T, Gong W, Wu J, Xie H, Li W, Zhang R, Liu P, Liu J, Wu X, Zhao Y, Ren J. Extracellular vesicles package dsDNA to aggravate Crohn's disease by activating the STING pathway. Cell Death Dis. 2021 Aug 27;12(9):815. doi: 10.1038/s41419-021-04101-z.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
31 maj 2023
Primärt slutförande (Faktisk)
29 februari 2024
Avslutad studie (Faktisk)
29 februari 2024
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
5 maj 2023
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
14 juni 2023
Första postat (Faktisk)
23 juni 2023
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
23 december 2025
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
22 december 2025
Senast verifierad
1 december 2025
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Sår och skador
- Tarmsjukdomar
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Gastrointestinala sjukdomar
- Kolonsjukdomar
- Kemiskt inducerade störningar
- Gastroenterit
- Förgiftning
- Kolit
- Kolit, ulcerös
- Biter och stick
- Crohns sjukdom
- Inflammatoriska tarmsjukdomar
- Undersökningstekniker
- Provhantering
- Kliniska laboratorietekniker
- Diagnostiska tekniker och procedurer
- Diagnos
- Punktering
- Kirurgiska ingrepp, operativ
- Blodprovsamling
Andra studie-ID-nummer
- CHRO-2023-01
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .