Onderzoek naar de activiteit van DNA dat zich buiten de celkern bevindt om ontstekingen bij inflammatoire darmaandoeningen bij kinderen te versterken via een biologische route Cyclische GMP-AMP-synthase (cGAS) - Stimulator van interferongenen (STING) (ROXANE)
22 december 2025 bijgewerkt door: Centre Hospitalier Régional d'Orléans
Pro-inflammatoire rol van extracellulair DNA bij inflammatoire darmaandoeningen bij kinderen: studie van de cGAS-STING-route
Frequentie van inflammatoire darmziekten bij kinderen (IBD) - de ziekte van Crohn (CD), colitis ulcerosa (UC) neemt voortdurend toe.
IBD met aanvang bij kinderen vertegenwoordigt een andere nosologische entiteit (van IBD bij volwassenen) vanwege hun belangrijke ontstekingsactiviteit, hun significante anatomische omvang en hun stenotische en/of fistelvormende karakter, soms vanaf de diagnose.
Intestinale laesies zijn het gevolg van ontregeling van het intestinale immuunsysteem, maar de oorzaak is onbekend.
De onderzoekers veronderstellen dat extranucleair DNA deelneemt aan de versterking van de ontstekingsreactie op darm- en bloedniveau tijdens pediatrische IBD via de cGAS-STING-route.
De onderzoekers analyseren bloed- en ontlastingsmonsters en biopten van de dikke darm van zieke kinderen en controledeelnemers in de leeftijd van 6 tot 17 jaar.
De onderzoekers denken dat deze studie een beter begrip zal geven van de mechanismen die betrokken zijn bij pediatrische IBD, de plaats van de cGAS-STING-route zal beoordelen, potentiële biomarkers van pediatrische IBD en nieuwe potentiële therapeutische doelen zal identificeren, met name gebaseerd op de remming van de cGAS- STING-route.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Inflammatoire darmziekten bij kinderen (IBD) - de ziekte van Crohn (CD), colitis ulcerosa (UC) zijn ernstige pathologieën die het gehele spijsverteringskanaal kunnen aantasten. Hun jaarlijkse incidentie neemt echter voortdurend toe.
IBD zijn complexe multifactoriële pathologieën waarvan de oorzaak tot op heden onbekend is. IBD komt voor op een predisponerende genetische achtergrond in aanwezigheid van exogene factoren en verandering van de darmmicrobiota. Intestinale laesies zijn het gevolg van ontregeling van het intestinale immuunsysteem met verhoogde secretie van pro-inflammatoire cytokines ten koste van anti-inflammatoire cytokines.
IBD met aanvang bij kinderen vertegenwoordigt een andere nosologische entiteit (van IBD bij volwassenen) vanwege hun belangrijke ontstekingsactiviteit, hun significante anatomische omvang en hun stenotische en/of fistelvormende karakter, soms vanaf de diagnose. Hun impact is niet alleen individueel (groeiachterstand, puberteitsachterstand, psychische stoornissen) maar ook familie/ouderlijk, school en sociaal. Deze bijzonderheden rechtvaardigen dat biomedisch onderzoek zich daar specifieker op richt.
Extracellulair en extranucleair DNA (enDNA) spelen een belangrijke rol bij de aangeboren immuniteit door pro-inflammatoire reacties te stimuleren en type I-interferonproductie te activeren. De pro-inflammatoire werking van enDNA wordt gemedieerd door enzym cGAS, eiwit STING, toll-like receptor 9 (TLR9) en het inflammasoomcomplex NLRP3.
De onderzoekers veronderstellen dat enDNA deelneemt aan de versterking van de ontstekingsreactie op darm- en bloedniveau tijdens IBD bij kinderen via de cGAS-STING-route. Ze veronderstellen ook dat er verbanden zijn tussen de cGAS-STING-route en andere routes die betrokken zijn bij pediatrische IBD, zoals NOD2 en autofagie. De onderzoekers analyseren bloed- en ontlastingsmonsters en colonbiopten van zieke kinderen en controles in de leeftijd van 6 tot 17 jaar. De onderzoekers denken dat deze studie een beter begrip zal geven van de mechanismen die betrokken zijn bij pediatrische IBD, de plaats van de cGAS-STING-route zal beoordelen, potentiële biomarkers van pediatrische IBD en nieuwe potentiële therapeutische doelen zal identificeren, met name gebaseerd op de remming van de cGAS- STING-route.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
40
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Orléans, Frankrijk
- Chu Orleans
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Deelnemers van 6 jaar tot en met 17 jaar
- Jongens en meisjes
- Het presenteren van een IBD of een vermoeden van IBD
- Een colonoscopie vereisen voor diagnose of follow-up of om een andere reden (buikpijn, diarree, rectale bloeding, gewichtsverlies) die de diagnose van de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa niet bevestigt
Actieve IBD als:
- CD: PCDAI-score >5 en CRP >20 mg/L en fecale calprotectine > 400 µg/g
- UC: PUCAI-score>10 en fecale calprotectine>250 µg/g
IBD in remissie als:
- CD: PCDAI-score<5 en CRP<20mg/L en fecale calprotectine<400 µg/g
- CU: PUCAI-score <10 en fecale calprotectine < 250 µg/g
- Patiënten en hun ouders die toestemming hebben gegeven voor deelname aan het onderzoek
Uitsluitingscriteria:
- Weigering van de deelnemer en/of een van zijn beide ouders
- Lichaamsgewicht minder dan of gelijk aan 20 kg
- Hemoglobinegehalte in het bloed lager dan of gelijk aan 9 g/dl
- Weigering of contra-indicatie voor algemene anesthesie
- Naast elkaar bestaande ernstige chronische pathologie en/of behandeling die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren; voorbeeld: trisomie 21, behandeling met groeihormoon etc.
- Beschermde persoon (onder curatele of curatele)
- Persoon onder wettelijke bescherming
- Persoon die niet is aangesloten bij een stelsel van sociale zekerheid
- Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Onderzoek naar gezondheidsdiensten
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: Patiënten met monsters
Bloed- en ontlastingsmonsters en colonbiopten zullen worden geanalyseerd en vergeleken tussen 3 groepen deelnemers: 1/ Actieve IBD; 2/Inactieve IBD; 3/Controleert "niet-IBD".
|
Er worden bloed- en ontlastingsmonsters genomen
colonbiopten zullen worden geanalyseerd
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Hoeveelheid mRNA specifiek voor colon-cGAS
Tijdsspanne: Basislijn
|
de vergelijking, tussen de 3 groepen patiënten, van de hoeveelheid specifiek mRNA van colon-cGAS uitgedrukt als het aantal "reads" tijdens RNA-sequencing (RNAseq), door een Mann-Whitney U-test.
Het is vanaf het begin de bedoeling om de groepen 2 aan 2 te vergelijken, ongeacht het resultaat van een algemene test zoals een Kruskal-Wallis-test.
|
Basislijn
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
kwantitatief verschil in hoeveelheid circulerend mtDNA
Tijdsspanne: Basislijn
|
om kwantitatieve verschillen tussen de 3 groepen te vinden met betrekking tot het circulerende mtDNA, het circulerende totale DNA, door de qPCR-techniek: door specifieke primersequenties om de oorsprong van het DNA (mitochondriaal of nucleair) te identificeren.
Resultaten worden uitgedrukt door de -2∆∆Ct-methode ("voudige toename") in vergelijking met de controle.
|
Basislijn
|
|
Cytokine-reactie
Tijdsspanne: Basislijn
|
om kwantitatieve verschillen tussen de 3 groepen te vinden met betrekking tot de cytokinerespons door Luminex®: in pg/ml of in ng/ml afhankelijk van de cytokines
|
Basislijn
|
|
inflammatoire / dysimmune respons van cytokines
Tijdsspanne: Basislijn
|
om kwantitatieve verschillen tussen de 3 groepen te vinden met betrekking tot de inflammatoire / dysimmune respons van cytokines, componenten van de cGAS-STING-routes autofagie, NOD2, intestinale mucinen, integrines, cadherines door RNAseq-type transcriptomische analyse in Transcript Per Million (TPM). Deze uitkomst wordt gemeten op bloed- en colonniveau. |
Basislijn
|
|
Verschil in DNA-methylering door Methyl-Seq tussen de 3 groepen
Tijdsspanne: Basislijn
|
om kwantitatieve verschillen tussen de 3 groepen te vinden met betrekking tot de studie van DNA-methylatie door Methyl-Seq.
Resultaten uitgedrukt in percentage methylering.
Deze uitkomst wordt gemeten op bloedniveau en colonniveau.
|
Basislijn
|
|
Activering (fosforylering) van de componenten van de cGAS-STING-route
Tijdsspanne: Basislijn
|
Activering (fosforylering) van de componenten van de cGAS-STING-route (eiwitten cGAS, p-CGAS, STING, p-STING, TBK1, p-TBK1, IRF-3, p-IRF-3) door Western-Blot
|
Basislijn
|
|
plasma DNase-activiteit
Tijdsspanne: basislijn
|
plasma DNase-activiteit in Kunitz unitz
|
basislijn
|
|
verschillen in microbiële verspreiding
Tijdsspanne: Basislijn
|
zoeken naar kwantitatieve verschillen in microbiële verdeling tussen de 3 groepen door pyrosequencing van RNA 16s van de microbiota op fecaal niveau
|
Basislijn
|
|
hoeveelheid (aantal "reads") STING-specifiek mRNA in de dikke darm
Tijdsspanne: Basislijn
|
kwantitatieve verschillen tussen de 3 groepen met betrekking tot de hoeveelheid (aantal "reads") colon-STING-specifiek mRNA op colonniveau
|
Basislijn
|
|
extracellulair DNA door qPCR
Tijdsspanne: Basislijn
|
We zullen specifieke primersequenties gebruiken om de oorsprong van het DNA (mitochondriaal of nucleair) te identificeren.
Resultaten worden uitgedrukt door de -2∆∆Ct-methode ("voudige toename") in vergelijking met de controle.
Deze uitkomst wordt gemeten op colonniveau.
|
Basislijn
|
|
Hoeveelheid STING in het cytoplasma
Tijdsspanne: Basislijn
|
cytoplasmatische aanwezigheid van STING door histologie, immunohistochemische kleuring en optische microscopie-analyse.
Resultaten zullen kwalitatief zijn (aanwezig/afwezig; lokalisatie) en kwantitatief op basis van optische dichtheid (percentage positieve cellen)
|
Basislijn
|
|
Hoeveelheid cGAS in het cytoplasma
Tijdsspanne: Basislijn
|
cytoplasmatische aanwezigheid van cGAS door histologie, immunohistochemische kleuring en optische microscopie-analyse.
Resultaten zullen kwalitatief zijn (aanwezig/afwezig; lokalisatie) en kwantitatief op basis van optische dichtheid (percentage positieve cellen)
|
Basislijn
|
|
Hoeveelheid nucleair DNA in het cytoplasma
Tijdsspanne: Basislijn
|
cytoplasmatische aanwezigheid van nucleair DNA door histologie, immunohistochemische kleuring en optische microscopie-analyse.
Resultaten zullen kwalitatief zijn (aanwezig/afwezig; lokalisatie) en kwantitatief op basis van optische dichtheid (percentage positieve cellen)
|
Basislijn
|
|
Hoeveelheid mitochondriaal DNA in het cytoplasma
Tijdsspanne: Basislijn
|
cytoplasmatische aanwezigheid van mitochondriaal DNA door histologie, immunohistochemische kleuring en optische microscopie-analyse.
Resultaten zullen kwalitatief zijn (aanwezig/afwezig; lokalisatie) en kwantitatief op basis van optische dichtheid (percentage positieve cellen)
|
Basislijn
|
|
Hoeveelheid DNase-activiteit in de dikke darm
Tijdsspanne: Basislijn
|
Meting van colon-DNase-activiteit in Kunitz unitz
|
Basislijn
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Georges DIMITROV, MD, Chu Orleans
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Ahn J, Son S, Oliveira SC, Barber GN. STING-Dependent Signaling Underlies IL-10 Controlled Inflammatory Colitis. Cell Rep. 2017 Dec 26;21(13):3873-3884. doi: 10.1016/j.celrep.2017.11.101.
- Canesso MCC, Lemos L, Neves TC, Marim FM, Castro TBR, Veloso ES, Queiroz CP, Ahn J, Santiago HC, Martins FS, Alves-Silva J, Ferreira E, Cara DC, Vieira AT, Barber GN, Oliveira SC, Faria AMC. The cytosolic sensor STING is required for intestinal homeostasis and control of inflammation. Mucosal Immunol. 2018 May;11(3):820-834. doi: 10.1038/mi.2017.88. Epub 2017 Dec 20.
- Martin GR, Blomquist CM, Henare KL, Jirik FR. Stimulator of interferon genes (STING) activation exacerbates experimental colitis in mice. Sci Rep. 2019 Oct 3;9(1):14281. doi: 10.1038/s41598-019-50656-5.
- Boyapati RK, Dorward DA, Tamborska A, Kalla R, Ventham NT, Doherty MK, Whitfield PD, Gray M, Loane J, Rossi AG, Satsangi J, Ho GT. Mitochondrial DNA Is a Pro-Inflammatory Damage-Associated Molecular Pattern Released During Active IBD. Inflamm Bowel Dis. 2018 Sep 15;24(10):2113-2122. doi: 10.1093/ibd/izy095.
- Vrablicova Z, Tomova K, Tothova L, Babickova J, Gromova B, Konecna B, Liptak R, Hlavaty T, Gardlik R. Nuclear and Mitochondrial Circulating Cell-Free DNA Is Increased in Patients With Inflammatory Bowel Disease in Clinical Remission. Front Med (Lausanne). 2020 Dec 14;7:593316. doi: 10.3389/fmed.2020.593316. eCollection 2020.
- Khan S, Mentrup HL, Novak EA, Siow VS, Wang Q, Crawford EC, Schneider C, Comerford TE 4th, Firek B, Rogers MB, Loughran P, Morowitz MJ, Mollen KP. Cyclic GMP-AMP synthase contributes to epithelial homeostasis in intestinal inflammation via Beclin-1-mediated autophagy. FASEB J. 2022 May;36(5):e22282. doi: 10.1096/fj.202200138R.
- Chen C, Zhang Y, Tao M, Zhao X, Feng Q, Fei X, Fu Y. Atrial Natriuretic Peptide Attenuates Colitis via Inhibition of the cGAS-STING Pathway in Colonic Epithelial Cells. Int J Biol Sci. 2022 Feb 7;18(4):1737-1754. doi: 10.7150/ijbs.67356. eCollection 2022.
- Zhao F, Zheng T, Gong W, Wu J, Xie H, Li W, Zhang R, Liu P, Liu J, Wu X, Zhao Y, Ren J. Extracellular vesicles package dsDNA to aggravate Crohn's disease by activating the STING pathway. Cell Death Dis. 2021 Aug 27;12(9):815. doi: 10.1038/s41419-021-04101-z.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
31 mei 2023
Primaire voltooiing (Werkelijk)
29 februari 2024
Studie voltooiing (Werkelijk)
29 februari 2024
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
5 mei 2023
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
14 juni 2023
Eerst geplaatst (Werkelijk)
23 juni 2023
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
23 december 2025
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
22 december 2025
Laatst geverifieerd
1 december 2025
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Wonden en verwondingen
- Darmziekten
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Gastro-intestinale aandoeningen
- Colon Ziekten
- Chemisch veroorzaakte aandoeningen
- Gastro-enteritis
- Vergiftiging
- Colitis
- Colitis, ulceratief
- Bijten en steken
- Ziekte van Crohn
- Inflammatoire darmziekten
- Onderzoekstechnieken
- Exemplaarbehandeling
- Klinische laboratoriumtechnieken
- Diagnostische technieken en procedures
- Diagnose
- Buren
- Chirurgische procedures, operatief
- Bloedspecimenverzameling
Andere studie-ID-nummers
- CHRO-2023-01
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .