Udforskning af aktiviteten af DNA placeret uden for cellekernen for at forstærke inflammation ved inflammatorisk tarmsygdom hos børn gennem biologisk vej cyklisk GMP-AMP-syntase (cGAS) - Stimulator af interferongener (STING) (ROXANE)
22. december 2025 opdateret af: Centre Hospitalier Régional d'Orléans
Pro-inflammatorisk rolle af ekstracellulært DNA i inflammatorisk tarmsygdom hos børn: Undersøgelse af cGAS-STING Pathway
Hyppigheden af inflammatoriske tarmsygdomme hos børn (IBD)-Crohns sygdom (CD), Colitis ulcerosa (UC) er konstant stigende.
Pædiatrisk-debut IBD repræsenterer en anden nosologisk enhed (fra voksne IBD) på grund af deres store inflammatoriske aktivitet, deres betydelige anatomiske udstrækning og deres stenotiske og/eller fistulerende karakter nogle gange fra diagnose.
Intestinale læsioner skyldes dysregulering af tarmens immunsystem, men årsagen er ukendt.
Efterforskerne antager, at ekstranukleært DNA deltager i amplifikationen af det inflammatoriske respons ved tarm- og blodniveauer under pædiatrisk IBD gennem cGAS-STING-vejen.
Efterforskerne vil analysere blod- og fæcesprøver og tyktarmsbiopsier udstedt fra syge børn og kontroldeltagere i alderen 6 til 17 år.
Forskerne mener, at denne undersøgelse vil give en bedre forståelse af de mekanismer, der er involveret i pædiatrisk IBD, vurdere stedet for cGAS-STING-vejen, identificere potentielle biomarkører for pædiatrisk IBD og nye potentielle terapeutiske mål baseret især på hæmningen af cGAS- STING vej.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Inflammatoriske tarmsygdomme hos børn (IBD)-Crohns sygdom (CD), colitis ulcerosa (UC) er alvorlig patologi, der kan påvirke hele fordøjelseskanalen. Deres årlige forekomst er dog konstant stigende.
IBD er komplekse multifaktorielle patologier, hvis årsag stadig er ukendt i dag. IBD forekommer på en prædisponerende genetisk baggrund i nærvær af eksogene faktorer og ændring af tarmmikrobiotaen. Intestinale læsioner skyldes dysregulering af tarmens immunsystem med øget sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner på bekostning af anti-inflammatoriske cytokiner.
Pædiatrisk-debut IBD repræsenterer en anden nosologisk enhed (fra voksne IBD) på grund af deres store inflammatoriske aktivitet, deres betydelige anatomiske udstrækning og deres stenotiske og/eller fistulerende karakter nogle gange fra diagnose. Deres indvirkning er ikke kun individuel (væksthæmning, pubertetsforsinkelse, psykiske lidelser), men også familie/forældre, skole og social. Disse særlige forhold retfærdiggør, at biomedicinsk forskning fokuserer på det på en mere specifik måde.
Ekstracellulært og ekstranukleært DNA (enDNA) spiller en vigtig rolle i medfødt immunitet ved at stimulere pro-inflammatoriske responser og aktivere type I interferonproduktion. Den pro-inflammatoriske virkning af enDNA medieres af enzymet cGAS, protein STING, toll-like receptor 9 (TLR9) og inflammasomkomplekset NLRP3.
Efterforskerne antager, at enDNA deltager i amplifikationen af det inflammatoriske respons ved tarm- og blodniveauer under pædiatrisk IBD gennem cGAS-STING-vejen. De antager også, at der er forbindelser mellem cGAS-STING-vejen og andre veje involveret i pædiatrisk IBD, såsom NOD2 og Autophagy. Efterforskerne vil analysere blod- og fæcesprøver og tyktarmsbiopsier udstedt fra syge børn og kontroller i alderen 6 til 17 år. Forskerne mener, at denne undersøgelse vil give en bedre forståelse af de mekanismer, der er involveret i pædiatrisk IBD, vurdere stedet for cGAS-STING-vejen, identificere potentielle biomarkører for pædiatrisk IBD og nye potentielle terapeutiske mål baseret især på hæmningen af cGAS- STING vej.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
40
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Orléans, Frankrig
- Chu Orleans
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Deltagere i alderen fra 6 år inklusive til 17 år inklusive
- Drenge og piger
- Præsentere en IBD eller mistanke om IBD
- Kræver en koloskopi til diagnose eller opfølgning eller anden årsag (mavesmerter, diarré, rektal blødning, vægttab), der ikke bekræfter diagnosen Crohns sygdom eller colitis ulcerosa
Aktiv IBD hvis:
- CD: PCDAI score >5 og CRP>20mg/L og fækal calprotectin>400 µg/g
- UC: PUCAI score>10 og fækal calprotectin>250 µg/g
IBD i remission, hvis:
- CD: PCDAI score<5 og CRP<20mg/L og fækal calprotectin<400 µg/g
- UC: PUCAI score <10 og fækal calprotectin < 250 µg/g
- Patienter og deres forældre, der gav deres samtykke til at deltage i undersøgelsen
Ekskluderingskriterier:
- Afslag fra deltageren og/eller en af dennes to forældre
- Kropsvægt mindre end eller lig med 20 kg
- Blodhæmoglobinniveau mindre end eller lig med 9 g/dl
- Afvisning eller kontraindikation til generel anæstesi
- Sameksisterende alvorlig kronisk patologi og/eller behandling, der kunne interferere med undersøgelsens resultater; eksempel: trisomi 21, behandling med væksthormon mm.
- Beskyttet person (under værgemål eller kurator)
- Person under retsbeskyttelse
- Person, der ikke er tilsluttet en social sikringsordning
- Gravid eller ammende kvinde
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Sundhedstjenesteforskning
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Andet: Patienter med prøver
Blod- og fæcesprøver og colonbiopsier vil blive analyseret og sammenlignet mellem 3 grupper af deltagere: 1/ Aktiv IBD; 2/Inaktiv IBD; 3/Kontrollerer "ikke-IBD".
|
Der vil blive taget blod- og afføringsprøver
tyktarmsbiopsier vil blive analyseret
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mængde af mRNA specifik for colon cGAS
Tidsramme: Baseline
|
sammenligningen, mellem de 3 grupper af patienter, af mængden af specifikt mRNA af colon cGAS udtrykt som antallet af "læsninger" under RNA-sekventering (RNAseq), ved en Mann-Whitney U-test.
Det er fra starten planlagt at sammenligne grupperne 2 gange 2, uanset resultatet af en samlet test som fx en Kruskal-Wallis test.
|
Baseline
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
kvantitativ forskel i mængden af cirkulerende mtDNA
Tidsramme: Baseline
|
at finde kvantitative forskelle mellem de 3 grupper vedrørende det cirkulerende mtDNA, det cirkulerende totale DNA, ved qPCR-teknikken: ved specifikke primersekvenser for at identificere oprindelsen af DNA'et (mitokondriel eller nuklear).
Resultaterne vil blive udtrykt ved -2∆∆Ct-metoden ("foldstigning") sammenlignet med kontrollen.
|
Baseline
|
|
Cytokinrespons
Tidsramme: Baseline
|
for at finde kvantitative forskelle mellem de 3 grupper vedrørende cytokinresponset af Luminex®: i pg/ml eller i ng/ml afhængigt af cytokinerne
|
Baseline
|
|
inflammatorisk/dysimmun respons af cytokiner
Tidsramme: Baseline
|
at finde kvantitative forskelle mellem de 3 grupper vedrørende det inflammatoriske/dysimmune respons af cytokiner, komponenter af cGAS-STING pathways autophagy, NOD2, intestinale muciner, integriner, cadheriner ved RNAseq type transkriptomisk analyse i Transcript Per Million (TPM). Dette resultat vil blive målt på blodniveau og colonniveau. |
Baseline
|
|
Forskel på DNA-methylering med Methyl-Seq mellem de 3 grupper
Tidsramme: Baseline
|
at finde kvantitative forskelle mellem de 3 grupper vedrørende undersøgelsen af DNA-methylering ved Methyl-Seq.
Resultater udtalt i mængden af methylering.
Dette resultat vil blive målt på bllod-niveau og colon-niveau.
|
Baseline
|
|
Aktivering (phosphorylering) af komponenterne i cGAS-STING-vejen
Tidsramme: Baseline
|
Aktivering (phosphorylering) af komponenterne i cGAS-STING-vejen (proteiner cGAS, p-CGAS, STING, p-STING,TBK1, p-TBK1,IRF-3, p-IRF-3) af Western-Blot
|
Baseline
|
|
plasma DNase aktivitet
Tidsramme: baseline
|
plasma DNase aktivitet i Kunitz unitz
|
baseline
|
|
forskelle i mikrobiel fordeling
Tidsramme: Baseline
|
søg efter kvantitative forskelle i mikrobiel fordeling mellem de 3 grupper ved at pyrosekventere RNA 16s af mikrobiotaen på fækalt niveau
|
Baseline
|
|
mængde (antal "aflæsninger") af colon STING-specifikt mRNA
Tidsramme: Baseline
|
kvantitative forskelle mellem de 3 grupper vedrørende mængden (antal "reads") af colon STING-specifikt mRNA på colon niveau
|
Baseline
|
|
ekstracellulært DNA ved qPCR
Tidsramme: Baseline
|
Vi vil bruge specifikke primersekvenser til at identificere oprindelsen af DNA'et (mitokondrie eller nuklear).
Resultaterne vil blive udtrykt ved -2∆∆Ct-metoden ("foldstigning") sammenlignet med kontrollen.
Dette resultat vil blive målt på colonniveau.
|
Baseline
|
|
Mængden af STING i cytoplasmaet
Tidsramme: Baseline
|
cytoplasmatisk tilstedeværelse af STING ved histologi, immunhistokemisk farvning og optisk mikroskopianalyse.
Resultaterne vil være kvalitative (til stede/fraværende; lokalisering) og kvantitative baseret på optisk tæthed (andel af positive celler)
|
Baseline
|
|
Mængden af cGAS i cytoplasmaet
Tidsramme: Baseline
|
cytoplasmatisk tilstedeværelse af cGAS ved histologi, immunhistokemisk farvning og optisk mikroskopianalyse.
Resultaterne vil være kvalitative (til stede/fraværende; lokalisering) og kvantitative baseret på optisk tæthed (andel af positive celler)
|
Baseline
|
|
Mængden af nuklear DNA i cytoplasmaet
Tidsramme: Baseline
|
cytoplasmatisk tilstedeværelse af nuklear DNA ved histologi, immunhistokemisk farvning og optisk mikroskopianalyse.
Resultaterne vil være kvalitative (til stede/fraværende; lokalisering) og kvantitative baseret på optisk tæthed (andel af positive celler)
|
Baseline
|
|
Mængden af mitokondrielt DNA i cytoplasmaet
Tidsramme: Baseline
|
cytoplasmatisk tilstedeværelse af mitokondrielt DNA ved histologi, immunhistokemisk farvning og optisk mikroskopianalyse.
Resultaterne vil være kvalitative (til stede/fraværende; lokalisering) og kvantitative baseret på optisk tæthed (andel af positive celler)
|
Baseline
|
|
Mængden af colon DNase aktivitet
Tidsramme: Baseline
|
Måling af colon DNase aktivitet i Kunitz unitz
|
Baseline
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Georges DIMITROV, MD, Chu Orleans
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Ahn J, Son S, Oliveira SC, Barber GN. STING-Dependent Signaling Underlies IL-10 Controlled Inflammatory Colitis. Cell Rep. 2017 Dec 26;21(13):3873-3884. doi: 10.1016/j.celrep.2017.11.101.
- Canesso MCC, Lemos L, Neves TC, Marim FM, Castro TBR, Veloso ES, Queiroz CP, Ahn J, Santiago HC, Martins FS, Alves-Silva J, Ferreira E, Cara DC, Vieira AT, Barber GN, Oliveira SC, Faria AMC. The cytosolic sensor STING is required for intestinal homeostasis and control of inflammation. Mucosal Immunol. 2018 May;11(3):820-834. doi: 10.1038/mi.2017.88. Epub 2017 Dec 20.
- Martin GR, Blomquist CM, Henare KL, Jirik FR. Stimulator of interferon genes (STING) activation exacerbates experimental colitis in mice. Sci Rep. 2019 Oct 3;9(1):14281. doi: 10.1038/s41598-019-50656-5.
- Boyapati RK, Dorward DA, Tamborska A, Kalla R, Ventham NT, Doherty MK, Whitfield PD, Gray M, Loane J, Rossi AG, Satsangi J, Ho GT. Mitochondrial DNA Is a Pro-Inflammatory Damage-Associated Molecular Pattern Released During Active IBD. Inflamm Bowel Dis. 2018 Sep 15;24(10):2113-2122. doi: 10.1093/ibd/izy095.
- Vrablicova Z, Tomova K, Tothova L, Babickova J, Gromova B, Konecna B, Liptak R, Hlavaty T, Gardlik R. Nuclear and Mitochondrial Circulating Cell-Free DNA Is Increased in Patients With Inflammatory Bowel Disease in Clinical Remission. Front Med (Lausanne). 2020 Dec 14;7:593316. doi: 10.3389/fmed.2020.593316. eCollection 2020.
- Khan S, Mentrup HL, Novak EA, Siow VS, Wang Q, Crawford EC, Schneider C, Comerford TE 4th, Firek B, Rogers MB, Loughran P, Morowitz MJ, Mollen KP. Cyclic GMP-AMP synthase contributes to epithelial homeostasis in intestinal inflammation via Beclin-1-mediated autophagy. FASEB J. 2022 May;36(5):e22282. doi: 10.1096/fj.202200138R.
- Chen C, Zhang Y, Tao M, Zhao X, Feng Q, Fei X, Fu Y. Atrial Natriuretic Peptide Attenuates Colitis via Inhibition of the cGAS-STING Pathway in Colonic Epithelial Cells. Int J Biol Sci. 2022 Feb 7;18(4):1737-1754. doi: 10.7150/ijbs.67356. eCollection 2022.
- Zhao F, Zheng T, Gong W, Wu J, Xie H, Li W, Zhang R, Liu P, Liu J, Wu X, Zhao Y, Ren J. Extracellular vesicles package dsDNA to aggravate Crohn's disease by activating the STING pathway. Cell Death Dis. 2021 Aug 27;12(9):815. doi: 10.1038/s41419-021-04101-z.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
31. maj 2023
Primær færdiggørelse (Faktiske)
29. februar 2024
Studieafslutning (Faktiske)
29. februar 2024
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
5. maj 2023
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
14. juni 2023
Først opslået (Faktiske)
23. juni 2023
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
23. december 2025
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
22. december 2025
Sidst verificeret
1. december 2025
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sår og skader
- Tarmsygdomme
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Gastrointestinale sygdomme
- Tyktarmssygdomme
- Kemisk inducerede lidelser
- Gastroenteritis
- Forgiftning
- Colitis
- Colitis, Ulcerativ
- Bider og stik
- Crohns sygdom
- Inflammatoriske tarmsygdomme
- Undersøgelsesteknikker
- Håndtering af eksemplar
- Kliniske laboratorieteknikker
- Diagnostiske teknikker og procedurer
- Diagnose
- Punkteringer
- Kirurgiske procedurer, operative
- Blodprøveopsamling
Andre undersøgelses-id-numre
- CHRO-2023-01
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Inflammatoriske tarmsygdomme
-
Chinese PLA General HospitalAfsluttetSepsis | SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Kina
-
Chinese PLA General HospitalUkendtSepsis | SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Kina
-
University of ArkansasAfsluttetPædiatriske patienter med SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)Forenede Stater
-
Hacettepe UniversityAfsluttetKolorektal cancer | Ammende | Koloskopi forberedelse | Boston Bowel Preparation ScaleKalkun
-
Seoul National University HospitalUkendtSund og rask | Kronisk forstoppelse | Constipated Irritable Bowel Syndrome
-
Seoul National University Boramae HospitalDong-A ST Co., Ltd.Ikke rekrutterer endnuSlidgigt | Rheumatoid arthritis | Enteritis | Mavesår | Ankyloserende spondylitis | Anden muskuloskeletal lidelse | NSAID-associeret gastropati | NSAID (Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug) Induceret Enteropati
Kliniske forsøg med Blod- og afføringsprøver
-
Rigshospitalet, DenmarkRekrutteringAkut myeloid leukæmi (AML)Danmark