Adébrélimab, camrelizumab plus apatinib comme traitement de première intention chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé

Critère d'intégration:

• 1) Les patients se sont portés volontaires pour participer à cette étude et ont signé un consentement éclairé ; 2) ≥ 18 ans (calculé le jour de la signature du consentement éclairé), les hommes et les femmes peuvent être utilisés ; 3) Patients atteints d'une tumeur solide avancée ou métastatique confirmée par histologie ou cytologie (stade Ⅰb) ; Les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire diagnostiqué selon les critères diagnostiques EASL/AASLD, l'histopathologie ou la cytologie ne sont pas adaptés à la chirurgie ou au traitement local, ou évoluent après chirurgie et/ou traitement local (stade II) ; 4) Les sujets doivent être en mesure de fournir des tissus tumoraux frais ou archivés (blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine [FFPE] ou au moins 5 lames FFPE non colorées) et leurs rapports pathologiques. Si les sujets peuvent fournir moins de 5 lames non colorées ou si le tissu tumoral n'est pas disponible (par exemple, en raison de tests diagnostiques antérieurs), après discussion, ils peuvent être autorisés à rejoindre le groupe selon les circonstances particulières ; 5) Pour les patients qui ont progressé après un traitement local, le traitement local (y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie, l'embolisation de l'artère hépatique, la TACE, la perfusion de l'artère hépatique, l'ablation par radiofréquence, la cryoablation ou l'injection percutanée d'éthanol) a été terminé au moins 4 semaines avant l'examen d'imagerie de base et les réactions toxiques causées par un traitement local (à l'exception de l'alopécie) doivent être restaurés à la cinquième édition du National Cancer Institute-General Terminology Standard for Adverse Events (NCI-CTCAEV 5.

  6) N'a jamais reçu de traitement systématique pour le CHC auparavant ; 7) Il y a au moins une lésion mesurable (selon les exigences de RECISTv1.1, le diamètre long de la lésion mesurable en tomodensitométrie spiralée est ≥ 10 mm ou le diamètre court des ganglions lymphatiques enflés est ≥ 15 mm ; Les lésions qui ont reçu traitement local dans le passé peut être utilisé comme lésions cibles après progrès certain selon la norme RECISTv1.1) 8 8) Classification de la fonction hépatique de Child-Pugh : A ou B) 9) Le score de condition physique de l'Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG ) vaut 0 ~ 2 ; 10) La durée de survie prévue est ≥ 12 semaines ; 11) Les fonctions des principaux organes sont fondamentalement normales, avec un dysfonctionnement grave des maladies du sang, du cœur, des poumons, du foie, des reins, de la moelle osseuse et de l'immunodéficience, qui répondent aux exigences du régime : a) Examen sanguin de routine : (sauf l'hémoglobine, pas transfusion sanguine dans les 14 jours précédant le dépistage, pas d'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] et pas de traitement correctif dans les 7 jours) i. Hémoglobine ≥ 90g/L. II. Numération des neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L ; III. Numération plaquettaire ≥ 50× 109/L ; B) Examen biochimique : (l'albumine n'a pas été transfusée dans les 14 jours) i. Albumine sérique ≥ 29g/L ; II. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)≤2,5 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN) ; III. Bilirubine totale (TBIL)≤1,5 fois LSN； ; IV. Créatinine Cr ≤ 1,5 fois la LSN ou taux de clairance du Cr > 50 ml/min (la formule de Cockcroft-Gault est la suivante) Homme : taux de clairance du Cr = ((140-âge) × poids corporel) / (72 × Cr sanguine) Femme : clairance du Cr taux =((140-âge) × poids corporel)/(72 unité de Cr sanguine : mg/ml ; V. Protéines urinaires < 2+ (si protéines urinaires ≥2+, une quantification des protéines urinaires sur 24 heures (h) peut être effectuée , et la quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g peut être inscrite ); C) Fonction de coagulation : APTT et INR) ≤ 1,5 × LSN (pour un traitement anticoagulant avec un dosage stable tel que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine et l'INR peut être dépisté dans la plage thérapeutique attendue de l'anticoagulant); D) hormone stimulant la thyroïde (TSH) ≤ LSN ; S'ils sont anormaux, les taux de T3 et T4 doivent être recherchés et les taux normaux de T3 et T4 peuvent être sélectionnés ; E) Échocardiographie Doppler couleur : la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est supérieure ou égale à 60 %.

  12) Si le patient souffre d'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) : l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB doit être inférieur à 2 × 103 UI/ml et il est disposé à recevoir un traitement antiviral (selon le traitement standard local, tel sous forme d'entécavir) pendant la période d'étude, et le médecin jugera si le patient est éligible à l'inscription en fonction de la situation individuelle du patient sous la condition de surveiller le nombre de copies de virus ; Les patients positifs à l'acide ribonucléique (ARN) pour le virus de l'hépatite C (VHC) doivent recevoir un traitement antiviral conformément aux directives de traitement standard locales, et leur fonction hépatique doit se situer dans l'augmentation de niveau 1 du CTCAE1.

  13) femmes fertiles : elles doivent accepter de s'abstenir de relations sexuelles (éviter les rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes de contraception fiables et efficaces pendant au moins 120 jours à compter de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la dernière administration du médicament à l'étude. Et le test HCG sérique doit être négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude ; Et doit être non allaitante. Si une patiente a eu ses règles, n'a pas encore atteint l'état post-ménopausique (période non menstruelle continue ≥12 mois, et aucune autre raison n'a été trouvée à l'exception de la ménopause) et n'a pas subi de chirurgie de stérilisation (telle qu'une hystérectomie, un traitement tubaire bilatéral ligature ou ovariectomie bilatérale), on considère que la patiente est fertile.

  14) Pour les patients de sexe masculin dont le partenaire est une femme en âge de procréer, ils doivent accepter de s'abstenir de relations sexuelles pendant au moins 120 jours à compter de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la dernière administration du médicament à l'étude, ou d'utiliser des méthodes de contraception fiables et efficaces. . Les sujets masculins doivent également s'engager à ne pas donner de sperme pendant la même période. Les sujets masculins dont les partenaires sont enceintes doivent utiliser des préservatifs et aucune autre méthode contraceptive n'est nécessaire.

Critère d'exclusion:

• 1) Cholangiocarcinome, CHC sarcomatoïde, carcinome à cellules mixtes et carcinome à cellules de carton ; Avoir d'autres tumeurs malignes actives sauf HCC dans les 5 ans ou en même temps. Les tumeurs localisées qui ont été guéries, telles que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le cancer de la prostate in situ, le cancer du col de l'utérus in situ, le cancer du sein in situ, etc., peuvent être inclus dans le groupe ; 2) Patients prêts à subir ou ayant déjà reçu une greffe d'organe ou de moelle osseuse allogénique ; 3) A reçu d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ; 4) Une ascite modérée et sévère avec des symptômes cliniques nécessite une ponction thérapeutique, un drainage ou un score de Child-Pugh > 2 (sauf pour ceux qui ne montrent qu'une petite quantité d'ascite à l'imagerie mais qui ne sont pas accompagnés de symptômes cliniques) ; Épanchement pleural et épanchement péricardique incontrôlés ou modérés ou supérieurs ; 5) Patients ayant des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale ou ayant une nette tendance à l'hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début de l'étude et du traitement, tels que : risque d'hémorragie ou varices œsophagiennes et gastriques graves, lésions ulcéreuses gastro-intestinales actives locales, et sang occulte fécal persistant positif, ne peut pas être inclus dans le groupe (si le sang occulte fécal est positif dans la période de référence, il peut être revérifié, s'il est toujours positif après le revérification, il doit subir une gastroduodénoscopie (EGD), et si l'EGD indique des varices œsophagiennes et gastriques à risque hémorragique, il ne peut pas être inclus).

  6) Une fistule abdominale, une perforation gastro-intestinale ou un abcès abdominal sont survenus dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ; 7) Saignement héréditaire ou acquis connu (comme un dysfonctionnement de la coagulation) ou tendance thrombotique, comme chez les patients hémophiles ; Actuellement ou dans un futur proche (dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude), des anticoagulants oraux ou injectables à pleine dose ou des médicaments thrombolytiques ont été utilisés à des fins thérapeutiques (l'aspirine à faible dose et l'héparine de bas poids moléculaire sont autorisé à titre préventif); 8) Aspirine (> 325 mg/jour (dose maximale d'antiplaquettaire) ou dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol sont actuellement utilisés ou récemment utilisés (dans les 10 jours avant le début du traitement à l'étude) ; 9) Thrombose ou embolie survenue dans les 6 mois avant le début de l'étude, tels qu'accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral) et embolie pulmonaire ; 10) Il existe des symptômes cliniques ou des maladies du cœur qui ne sont pas bien contrôlés, tels que : (1) Insuffisance cardiaque au-dessus du grade II selon les normes de la New York Heart Association (NYHA) ou examen Doppler couleur cardiaque : FEVG (Left Ventricular Fraction d'éjection) < 50 % ; (2) angine de poitrine instable ; (3) infarctus du myocarde survenu dans l'année précédant le début de l'étude et du traitement ; (4) Une arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessite un traitement ou une intervention ; (5) QTc > 450 ms (homme) ; QTc > 470 ms (femme) (l'intervalle QTc est calculé par la formule de Fridericia ; si le QTc est anormal, il peut être détecté en continu trois fois toutes les 2 minutes et la valeur moyenne peut être prise) ; 11) Souffrant d'hypertension, qui ne peut pas être bien contrôlée par des médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique ≥140mmHg ou pression artérielle diastolique ≥90mmHg) (sur la base de la moyenne des lectures de TA obtenues par ≥2 mesures), il est permis de réaliser les paramètres ci-dessus en utilisant un traitement antihypertenseur ; Une crise hypertensive ou une encéphalopathie hypertensive s'est produite dans le passé ; 12) Des maladies vasculaires majeures (par exemple, un anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle périphérique récente) sont survenues dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ; Plaies graves, non cicatrisées ou fendues et ulcères actifs ou fractures non traitées ; A reçu un traitement chirurgical majeur (sauf le diagnostic) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou un traitement chirurgical majeur prévu pendant la période d'étude ; 13) Impossible d'avaler des pilules, syndrome de malabsorption ou toute condition qui affecte l'absorption gastro-intestinale ; Avoir souffert d'occlusion intestinale et/ou avoir présenté des signes cliniques ou des symptômes d'obstruction gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début de l'étude, y compris une occlusion incomplète liée à la maladie d'origine ou nécessitant une hydratation parentérale de routine, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde : Au diagnostic initial , les patients présentant des signes/symptômes d'obstruction incomplète/syndrome d'obstruction/obstruction intestinale peuvent être admis dans l'étude s'ils reçoivent un traitement (chirurgical) précis pour soulager les symptômes ; 14) Il existe des preuves qu'il existe un pneumopéritoine qui ne peut être expliqué par une ponction ou une intervention chirurgicale récente ; 15) métastases passées ou présentes du système nerveux central ; Les maladies métastatiques impliquant les voies respiratoires ou les vaisseaux sanguins majeurs (par exemple, le tronc de la veine porte ou la veine cave qui est complètement obstrué en raison de l'invasion tumorale doivent être exclus du groupe, le tronc de la veine porte fait référence à la confluence de la veine splénique et de la veine mésentérique supérieure et le branche où la veine porte hépatique se divise en branches gauche et droite) ou grosse masse tumorale médiastinale au centre (moins de 30 mm de la carène) ; 16) Ceux qui ont des antécédents d'encéphalopathie hépatique ; À l'heure actuelle, les patients atteints de pneumonie interstitielle ou de pneumopathie interstitielle, ou les patients ayant des antécédents de pneumonie interstitielle ou de pneumopathie interstitielle nécessitant une hormonothérapie, ou d'autres sujets atteints de fibrose pulmonaire, de pneumonie organisée (par exemple, la bronchiolite oblitérante), de pneumoconiose, de pneumonie, pneumonie idiopathique ou sujets présentant des signes de pneumonie active ou une altération grave de la fonction pulmonaire à la tomodensitométrie (TDM) thoracique pendant la période de dépistage sont autorisés à avoir une pneumonie radique dans le champ de rayonnement. Tuberculose active ; 17) Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune et récidive possible (y compris, mais sans s'y limiter, l'hépatite auto-immune, la pneumonie interstitielle, l'uvéite, l'entérite, l'hypophysite, la vascularite, la néphrite, l'hyperthyroïdie, l'hypothyroïdie [les sujets qui ne peuvent être contrôlés que par un traitement hormonal substitutif peuvent être compris]); Les sujets souffrant de maladies cutanées sans traitement systématique, comme le vitiligo, le psoriasis, l'alopécie, le diabète contrôlé de type I traité par insuline ou l'asthme dans l'enfance ont été complètement soulagés, et les adultes peuvent être inclus sans aucune intervention ; Les patients asthmatiques qui ont besoin de bronchodilatateurs pour une intervention médicale ne peuvent pas être inclus ; 18) Utiliser un immunosuppresseur ou une hormonothérapie systémique dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude pour atteindre l'objectif d'immunosuppression (la dose est > 10 mg/jour de prednisone ou d'autres hormones thérapeutiques) ; 19) Les inducteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19 utilisés dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude comprennent la rifampicine (et ses analogues) et l'Hypericum perforatum ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19 ; 20) Il est connu qu'il existe des antécédents d'allergie sévère à tout anticorps monoclonal et aux médicaments ciblés anti-angiogenèse ; 21) Infection grave dans les 4 semaines précédant le début de l'étude et du traitement, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation due à une infection, une bactériémie ou des complications d'une pneumonie grave ; Des antibiotiques thérapeutiques ont été administrés par voie orale ou intraveineuse dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude (les patients recevant des antibiotiques préventifs (par exemple, les patients qui préviennent l'infection des voies urinaires ou l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique sont éligibles pour participer à l'étude) ; 22) les patients atteints d'immunodéficience congénitale ou acquise (comme les personnes infectées par le VIH); 23) Co-infection par l'hépatite B et l'hépatite C ; 24) A déjà reçu un autre traitement par anticorps anti-PD-1 ou une autre immunothérapie contre PD-1/PD-L1, ou a déjà reçu un traitement par l'apatinib ; 25) Il a reçu un traitement par vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou devrait avoir besoin d'un tel vaccin dans les 60 jours suivant la dernière administration d'adébelizumab.

  26) Selon le jugement du chercheur, le patient présente d'autres facteurs susceptibles d'affecter les résultats de l'étude ou de forcer l'arrêt de l'étude à mi-chemin, tels que l'alcoolisme, la toxicomanie, d'autres maladies graves (y compris les maladies mentales) nécessitant un traitement combiné, des anomalies des examens de laboratoire, et la famille ou la société.