進行性肝細胞癌患者の第一選択療法としてのアデブレリマブ、カムレリズマブとアパチニブ

包含基準:

• 1) 患者はこの研究に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名した。 2) 18 歳以上（インフォームドコンセントに署名した日に計算）、男性と女性の両方が使用できます。 3) 組織学または細胞学により進行性または転移性固形腫瘍が確認された患者（ステージⅠb）。 EASL/AASLD 診断基準、組織病理学または細胞学によって診断された肝細胞がんの患者は、手術や局所治療、または手術や局所治療後の進行（ステージ II）には適していません。 4) 被験者は、新鮮または保存された腫瘍組織（ホルマリン固定パラフィン包埋［FFPE］組織ブロックまたは少なくとも5枚の未染色FFPEスライド）およびその病理学的報告書を提供できなければならない。 対象者が提供できる未染色のスライドが 5 枚未満である場合、または腫瘍組織が利用できない場合（たとえば、以前の診断検査のため）、話し合いの後、特定の状況に応じてグループへの参加を許可する場合があります。 5) 局所治療後に進行した患者については、少なくとも4週間前に局所治療（手術、放射線療法、肝動脈塞栓術、TACE、肝動脈灌流、高周波アブレーション、凍結アブレーションまたは経皮エタノール注射を含むがこれらに限定されない）が完了していること。ベースラインの画像スキャン、および局所治療によって引き起こされる毒性反応（脱毛症を除く）は、国立がん研究所の有害事象に関する一般用語標準（NCI-CTCAEV 5）の第 5 版に戻す必要があります。

  6) これまでに HCC の体系的な治療を受けたことがありません。 7) 測定可能な病変が少なくとも 1 つある（RECISTv1.1 の要件によれば、スパイラル CT スキャンで測定可能な病変の長径が 10 mm 以上、または腫れたリンパ節の短径が 15 mm 以上である。 RECISTv1.1基準による一定の進行を経て、過去の局所治療を対象病変とすることができる）8 8）Child-Pugh肝機能分類：AまたはB） 9）東部がん協力グループ（ECOG）の体調スコア) は 0 ～ 2。 10) 予想生存期間は 12 週間以上です。 11) 主要臓器の機能は基本的に正常であるが、血液、心臓、肺、肝臓、腎臓、骨髄、免疫不全疾患の重度の機能不全はあり、これらは制度の要件を満たす： a) 定期的な血液検査：（ヘモグロビンを除く、いいえ）スクリーニング前14日以内の輸血、顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]の使用なし、および7日以内の矯正治療の使用なし） i．ヘモグロビン≧90g/L。 いいですね。 好中球数 ≥ 1.5× 109/L; Ⅲ． 血小板数 ≥ 50×109/L; B) 生化学的検査：（アルブミンは 14 日以内に輸血されなかった） i．血清アルブミン ≥ 29g/L;いいですね。 アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) が正常値の上限 (ULN) の 2.5 倍以下。 Ⅲ． 総ビリルビン (TBIL)≤1.5 ULNの倍;; Iv. クレアチニン Cr≤1.5 倍 ULN または Cr クリアランス速度 > 50mL/min(Cockcroft-Gault の式は次のとおり) 男性: Cr クリアランス速度 =((140 歳) × 体重) /(72 × 血中 Cr) 女性: Cr クリアランス率 =((140- 年齢) × 体重)/(72 血中 Cr 単位: mg/ml; V. 尿タンパク質 < 2+ (尿タンパク質 ≥2+ の場合、24 時間 (h) 尿タンパク質定量を実行できます) 、および 24 時間尿タンパク質定量 < 1.0g を登録可能)、C) 凝固機能: APTT および INR)≤1.5×ULN （低分子量ヘパリンやワルファリンなどの安定した用量の抗凝固療法の場合、抗凝固剤の予想される治療範囲内でINRをスクリーニングできます）。 D) 甲状腺刺激ホルモン (TSH) ≤ ULN;異常な場合は、T3 および T4 レベルを調査する必要があり、正常な T3 および T4 レベルを選択できます。 E) カラードップラー心エコー検査: 左心室駆出率 (LVEF) が 60% 以上である。

  12) 患者が活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染症に罹患している場合: HBV-デオキシリボ核酸 (DNA) が 2×103 IU/ml 未満でなければならず、抗ウイルス治療を受ける意思がある (地域の標準治療に従って、エンテカビルとして）研究期間中に医師がウイルスのコピー数を監視しながら、患者の個別の状況に応じて登録の適格性を判断します。 C型肝炎ウイルス（HCV）リボ核酸（RNA）陽性患者は、地域の標準治療ガイドラインに従って抗ウイルス治療を受けなければならず、肝機能はCTCAE1のレベル1上昇以内である必要があります。

  13) 妊娠可能な女性：インフォームドコンセントフォームへの署名から治験薬の最後の投与まで少なくとも120日間、セックスを控える（異性間性交を避ける）か、信頼できる効果的な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。 また、治験治療開始前7日以内に血清HCG検査が陰性でなければなりません。そして授乳中ではないこと。 女性患者が月経があり、閉経後の状態（12か月以上の無月経期間が続き、閉経以外の理由が見つからない）に達しておらず、不妊手術（子宮摘出術、両側卵管術など）を受けていない場合結紮術または両側卵巣摘出術）を行った場合、患者には生殖能力があると考えられます。

  14) パートナーが出産適齢期の女性である男性患者の場合、インフォームド・コンセント書への署名から治験薬の最後の投与まで少なくとも120日間性行為を控えること、または信頼性が高く効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。 。 男性被験者も同じ期間に精子を提供しないことに同意する必要があります。 パートナーが妊娠している男性被験者はコンドームを使用しなければならず、他の避妊方法は必要ありません。

除外基準:

• 1) 胆管癌、肉腫様HCC、混合細胞癌、および繊維板細胞癌。 -5年以内または同時に、HCCを除く他の活動性悪性腫瘍を患っている。 皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、表在性膀胱がん、上皮内前立腺がん、上皮内子宮頸がん、上皮内乳がんなど、治癒済みの局所腫瘍もこのグループに含めることができます。 2) 臓器移植または同種骨髄移植を受ける準備ができている、または以前に受けた患者。 3) 研究治療を開始する前28日以内に他の治験薬を投与された。 4) 臨床症状を伴う中等度および重度の腹水には、治療上の穿刺、ドレナージ、または Child-Pugh スコア > 2 が必要です (画像検査で少量の腹水しか示されないが、臨床症状を伴わない場合を除く)。制御されていない、または中等度以上の胸水および心嚢液貯留。 5) 消化管出血の既往歴がある患者、または研究および治療開始前6か月以内に消化管出血の明らかな傾向がある患者（出血リスクのある患者、または重度の食道および胃静脈瘤、局所の活動性消化管潰瘍病変、持続的な便潜血陽性はグループに含めることはできません（ベースライン期間に便潜血が陽性の場合は再検査できますが、再検査後も陽性の場合は胃十二指腸内視鏡検査（EGD）を受ける必要があります）。 EGD が出血リスクのある食道静脈瘤および胃静脈瘤を示している場合は、含めることはできません）。

  6) 腹部瘻、胃腸穿孔、または腹部膿瘍が治験開始前6か月以内に発生した。 7) 血友病患者など、既知の遺伝性または後天性出血(凝固機能不全など)または血栓傾向がある。現在、または近い将来（治験治療開始前 10 日以内）、全量の経口または注射による抗凝固薬または血栓溶解薬が治療目的で使用されています（低用量アスピリンおよび低分子量ヘパリンは使用されません）。予防的使用は許可されています）。 8) アスピリン（> 325mg/日（抗血小板最大用量）またはジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレルおよびシロスタゾールが現在使用されているか、最近使用されている（治験治療開始前10日以内）; 9) 6か月以内に血栓症または塞栓症が発生した。脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、肺塞栓症などの研究開始前。 10) 十分にコントロールされていない心臓の臨床症状または疾患がある。 (1) ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の基準によるグレード II 以上の心不全、または心臓カラードップラー検査: LVEF (左心室)駆出率) < 50%; (2) 不安定狭心症。 (3) 研究および治療開始前1年以内に心筋梗塞を発症した。 (4) 臨床的に重大な上室性不整脈または心室性不整脈には治療または介入が必要です。 (5) QTc > 450 ms (男性); QTc>470ms（女性）（QTc間隔はフリデリシア式により算出、QTc異常の場合は2分ごとに3回連続検出し、その平均値をとることができる）。 11) 降圧薬で十分にコントロールできない高血圧症（収縮期血圧 ≥140mmHg または拡張期血圧 ≥90mmHg）（2 回以上の測定で得られた血圧測定値の平均に基づく）に罹患している場合、上記のパラメータを実現することが許可されます。降圧療法を使用することによって。過去に高血圧性クリーゼまたは高血圧性脳症が発生したことがある。 12）主要な血管疾患（例えば、外科的修復を必要とする大動脈瘤、または最近の末梢動脈血栓症）が治験治療開始前6か月以内に発生した。重度の未治癒または裂傷、活動性の潰瘍または未治療の骨折。 -治験治療開始前の4週間以内に大規模な外科的治療（診断を除く）を受けた、または研究期間中に大規模な外科的治療を受けることが予想される。 13) 錠剤を飲み込むことができない、吸収不良症候群、または胃腸の吸収に影響を与える何らかの症状がある。 -元の疾患に関連する不完全閉塞を含む、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養または経管栄養を必要とする、腸閉塞を患っている、および/または研究開始前6か月以内に胃腸閉塞の臨床徴候または症状があった：初期診断時、不完全閉塞/閉塞症候群/腸閉塞の徴候/症状がある患者は、症状を軽減するための明確な(外科的)治療を受けている場合、研究に参加することができます。 14) 穿刺や最近の外科手術では説明できない気腹症があるという証拠がある。 15）過去または現在の中枢神経系転移。主要な気道または血管が関与する転移性疾患（たとえば、腫瘍浸潤により完全に閉塞された門脈幹または大静脈はグループから除外する必要があります。門脈幹とは脾静脈と上腸間膜静脈の合流点を指し、肝門脈が左右の枝に分かれる枝）または中央に大きな縦隔腫瘍塊（気管分岐部から30 mm未満）。 16) 肝性脳症の既往歴のある者。現在、間質性肺炎または間質性肺疾患の患者、または間質性肺炎または間質性肺疾患の既往歴がありホルモン療法を必要とする患者、または肺線維症、器質性肺炎（閉塞性細気管支炎など）、じん肺、薬物関連のその他の疾患を有する患者肺炎、特発性肺炎、またはスクリーニング期間中に胸部コンピューター断層撮影（CT）で活動性肺炎または重度の肺機能障害の証拠がある被験者は、放射線照射野で放射線肺炎を患うことが許可されます。 活動性結核。 17）活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴および再発の可能性（自己免疫性肝炎、間質性肺炎、ぶどう膜炎、腸炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症を含むがこれらに限定されない）[ホルモン補充療法によってのみ制御できる対象は、含まれます]);白斑、乾癬、脱毛症、インスリン治療でコントロールされたI型糖尿病、小児期の喘息など、体系的な治療を受けていない皮膚疾患に苦しむ被験者は完全に症状が軽減されており、成人も介入なしで参加できます。医療介入のために気管支拡張薬が必要な喘息患者は含めることはできません。 18) 免疫抑制の目的を達成するために、治験治療開始前の14日以内に免疫抑制剤または全身ホルモン療法を使用する(プレドニゾンまたは他の治療ホルモンの用量は1日あたり10mgを超える)。 19) 研究治療開始前 14 日以内に使用される強力な CYP3A4/CYP2C19 誘導剤には、リファンピシン (およびその類似体) および Hypericum perforatum または強力な CYP3A4/CYP2C19 阻害剤が含まれます。 20) モノクローナル抗体および抗血管新生標的薬に対する重度のアレルギーの病歴があることが知られています。 21) 研究および治療の開始前4週間以内の重度の感染症。感染症、菌血症または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。治療用抗生物質は治験開始前2週間以内に経口または静脈内投与された（予防的抗生物質を投与されている患者（例えば、尿路感染症や慢性閉塞性肺疾患の悪化を予防する患者は治験に参加する資格がある）; 22）。先天性または後天性免疫不全症の患者（HIV感染者など）。 23）B型肝炎とC型肝炎の同時感染。 24) 以前に他の抗PD-1抗体療法またはPD-1/PD-L1に対する他の免疫療法を受けたことがある、または以前にアパチニブ療法を受けたことがある。 25) 研究治療開始前の28日以内に弱毒生ワクチン治療を受けたことがある、またはアデベリズマブの最後の投与後60日以内にそのようなワクチンが必要になると予想される。

  26) 研究者の判断によれば、患者は、アルコール依存症、薬物乱用、併用療法を必要とするその他の重篤な疾患（精神疾患を含む）、重篤な疾患、重篤な疾患など、研究結果に影響を与える可能性がある、または研究途中での中止を余儀なくされる可能性のある他の要因を抱えている。臨床検査の異常、家族や社会。