Adebrelimab, Camrelizumab plus Apatinib als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• 1) Die Patienten meldeten sich freiwillig zur Teilnahme an dieser Studie und unterzeichneten eine Einverständniserklärung. 2) ≥ 18 Jahre alt (berechnet am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung), sowohl Männer als auch Frauen können verwendet werden; 3) Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem soliden Tumor, bestätigt durch Histologie oder Zytologie (Stadium Ⅰb); Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, bei denen anhand der diagnostischen Kriterien der EASL/AASLD, der Histopathologie oder Zytologie eine Diagnose gestellt wurde, sind für eine Operation oder lokale Behandlung nicht geeignet oder weisen nach der Operation und/oder lokalen Behandlung keine Fortschritte auf (Stadium II); 4) Die Probanden müssen in der Lage sein, frisches oder archiviertes Tumorgewebe (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE]-Gewebeblöcke oder mindestens 5 ungefärbte FFPE-Objektträger) und ihre pathologischen Berichte bereitzustellen. Wenn die Probanden weniger als 5 ungefärbte Objektträger zur Verfügung stellen können oder das Tumorgewebe nicht verfügbar ist (z. B. aufgrund früherer diagnostischer Tests), kann ihnen nach Absprache je nach den spezifischen Umständen gestattet werden, der Gruppe beizutreten; 5) Bei Patienten, bei denen nach lokaler Behandlung Fortschritte erzielt wurden, wurde die lokale Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Strahlentherapie, Leberarterienembolisation, TACE, Leberarterienperfusion, Hochfrequenzablation, Kryoablation oder perkutane Ethanolinjektion) mindestens 4 Wochen zuvor abgeschlossen Der bildgebende Basisscan und die durch lokale Behandlung verursachten toxischen Reaktionen (außer Alopezie) müssen auf die fünfte Ausgabe des National Cancer Institute-General Terminology Standard for Adverse Events (NCI-CTCAEV 5) zurückgesetzt werden.

  6) Habe noch nie zuvor eine systematische Behandlung gegen HCC erhalten; 7) Es gibt mindestens eine messbare Läsion (gemäß den Anforderungen von RECISTv1.1 beträgt der lange Durchmesser der messbaren Läsion beim Spiral-CT-Scannen ≥ 10 mm oder der kurze Durchmesser der geschwollenen Lymphknoten beträgt ≥ 15 mm; Läsionen, die erhalten wurden lokale Behandlung in der Vergangenheit kann nach eindeutigem Fortschritt gemäß RECISTv1.1-Standard als Zielläsionen verwendet werden) 8 8) Child-Pugh-Leberfunktionsklassifizierung: A oder B) 9) Der Score der körperlichen Verfassung der Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG ) ist 0 ~ 2; 10) Die erwartete Überlebenszeit beträgt ≥12 Wochen; 11) Die Funktionen wichtiger Organe sind im Wesentlichen normal, mit schwerwiegenden Funktionsstörungen von Blut, Herz, Lunge, Leber, Niere, Knochenmark und Immunschwächekrankheiten, die den Anforderungen des Schemas entsprechen: a) Routinemäßige Blutuntersuchung: (Ausgenommen Hämoglobin, Nr Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening, kein Einsatz von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor [G-CSF] und kein Einsatz einer Korrekturbehandlung innerhalb von 7 Tagen) i. Hämoglobin ≥ 90 g/L. Ii. Neutrophilenzahl ≥ 1,5× 109/L; III. Thrombozytenzahl ≥ 50× 109/L; B) Biochemische Untersuchung: (Albumin wurde nicht innerhalb von 14 Tagen transfundiert) i. Serumalbumin ≥ 29 g/L; Ii. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); III. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 mal ULN；; IV. Kreatinin Cr≤1,5-faches ULN oder Cr-Clearance-Rate > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel lautet wie folgt) Männlich: Cr-Clearance-Rate =((140-Alter) × Körpergewicht) /(72×Blut-Cr) Weiblich: Cr-Clearance Rate =((140- Alter) × Körpergewicht)/(72 Blut-Cr-Einheit: mg/ml; V. Urinprotein < 2+ (wenn Urinprotein ≥2+, kann eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung durchgeführt werden und eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1,0 g kann registriert werden); C) Gerinnungsfunktion: APTT und INR) ≤ 1,5 × ULN (für eine Antikoagulanzien-Therapie mit stabiler Dosierung wie Heparin oder Warfarin mit niedrigem Molekulargewicht und INR kann innerhalb des erwarteten therapeutischen Bereichs des Antikoagulans gescreent werden); D) Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) ≤ ULN; Bei abnormalen Werten sollten die T3- und T4-Werte untersucht werden. Es können normale T3- und T4-Werte ausgewählt werden. E) Farbdoppler-Echokardiographie: Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ist größer oder gleich 60 %.

  12) Wenn der Patient an einer aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion leidet: Die HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) muss weniger als 2× 103 IE/ml betragen und er ist bereit, eine antivirale Behandlung zu erhalten (gemäß der örtlichen Standardbehandlung, z. B wie Entecavir) während des Studienzeitraums, und der Arzt wird beurteilen, ob der Patient entsprechend der individuellen Situation des Patienten unter der Bedingung, dass die Anzahl der Viruskopien überwacht wird, für die Aufnahme geeignet ist; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA)-positive Patienten müssen eine antivirale Behandlung gemäß den lokalen Standardbehandlungsrichtlinien erhalten, und ihre Leberfunktion sollte innerhalb des Level-1-Anstiegs von CTCAE1 liegen.

  13) fruchtbare Frauen: Sie müssen zustimmen, mindestens 120 Tage lang von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zur letzten Verabreichung des Studienmedikaments auf Sex zu verzichten (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu vermeiden) oder zuverlässige und wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Und der Serum-HCG-Test muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung negativ sein; Und darf nicht säugend sein. Wenn eine Patientin menstruiert hat, den postmenopausalen Zustand noch nicht erreicht hat (andauernde nicht-menstruelle Periode ≥ 12 Monate und es wurden keine anderen Gründe außer der Menopause gefunden) und sich keiner sterilisierenden Operation (z. B. Hysterektomie, bilaterale Eileiterentfernung) unterzogen hat Ligatur oder bilaterale Oophorektomie) wird davon ausgegangen, dass der Patient fruchtbar ist.

  14) Männliche Patienten, deren Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist, müssen zustimmen, für mindestens 120 Tage ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zur letzten Verabreichung des Studienmedikaments auf Sex zu verzichten oder zuverlässige und wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden . Männliche Probanden müssen außerdem zustimmen, im gleichen Zeitraum kein Sperma zu spenden. Männliche Probanden, deren Partner schwanger sind, müssen Kondome verwenden und es sind keine anderen Verhütungsmethoden erforderlich.

Ausschlusskriterien:

• 1) Cholangiokarzinom, sarkomatoides HCC, gemischtzelliges Karzinom und Faserplattenzellkarzinom; Andere aktive bösartige Tumoren außer HCC innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig haben. Lokalisierte Tumoren, die geheilt wurden, wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostatakrebs in situ, Gebärmutterhalskrebs in situ, Brustkrebs in situ usw., können in die Gruppe aufgenommen werden; 2) Patienten, die bereit sind, sich einer Organ- oder allogenen Knochenmarktransplantation zu unterziehen oder diese bereits erhalten haben; 3) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung andere experimentelle Arzneimittel erhalten haben; 4) Mittelschwerer und schwerer Aszites mit klinischen Symptomen erfordert eine therapeutische Punktion, Drainage oder einen Child-Pugh-Score > 2 (außer bei Patienten, die auf der Bildgebung nur eine geringe Menge Aszites zeigen, aber nicht von klinischen Symptomen begleitet werden); Unkontrollierter oder mäßiger oder größerer Pleuraerguss und Perikarderguss; 5) Patienten, bei denen in der Vorgeschichte Magen-Darm-Blutungen aufgetreten sind oder innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie und Behandlung eine deutliche Tendenz zu Magen-Darm-Blutungen besteht, wie zum Beispiel: Blutungsrisiko oder schwere Ösophagus- und Magenvarizen, lokal aktive Magen-Darm-Geschwürläsionen und Anhaltendes positives okkultes Blut im Stuhl kann nicht in die Gruppe aufgenommen werden (wenn das okkulte Blut im Stuhl in der Basisperiode positiv ist, kann es erneut überprüft werden, wenn es nach der erneuten Überprüfung immer noch positiv ist, muss es sich einer Gastroduodenoskopie (EGD) unterziehen) und Wenn das EGD auf Ösophagus- und Magenvarizen mit Blutungsrisiko hinweist, kann es nicht einbezogen werden.

  6) Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen oder Bauchabszesse traten innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung auf; 7) Bekannte erbliche oder erworbene Blutungen (z. B. Gerinnungsstörungen) oder Thromboseneigung, z. B. bei Hämophilie-Patienten; Derzeit oder in naher Zukunft (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) wurden zu therapeutischen Zwecken orale oder injizierbare Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis eingesetzt (niedrig dosiertes Aspirin und niedermolekulares Heparin). zur vorbeugenden Verwendung zugelassen); 8) Aspirin (> 325 mg/Tag (maximale Thrombozytenaggregationshemmendosis) oder Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol werden derzeit oder kürzlich angewendet (innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung); 9) Thrombose oder Embolie traten innerhalb von 6 Monaten auf vor Beginn der Studie, wie z. B. zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt) und Lungenembolie; 10) Es liegen klinische Symptome oder Erkrankungen des Herzens vor, die nicht gut kontrolliert werden, wie zum Beispiel: (1) Herzinsuffizienz über Grad II gemäß den Standards der New York Heart Association (NYHA) oder Herz-Farbdoppler-Untersuchung: LVEF (Left Ventricular). Auswurffraktion) < 50 %; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt trat innerhalb eines Jahres vor Studien- und Behandlungsbeginn auf; (4) Eine klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie erfordert eine Behandlung oder Intervention; (5) QTc > 450 ms (männlich); QTc > 470 ms (weiblich) (Das QTc-Intervall wird nach der Fridericia-Formel berechnet; wenn das QTc abnormal ist, kann es dreimal alle 2 Minuten kontinuierlich erfasst werden und der Durchschnittswert kann genommen werden); 11) Wenn Sie an Bluthochdruck leiden, der durch blutdrucksenkende Medikamente nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg) (basierend auf dem Durchschnitt der Blutdruckwerte aus ≥ 2 Messungen), dürfen die oben genannten Parameter berücksichtigt werden durch Anwendung einer blutdrucksenkenden Therapie; In der Vergangenheit kam es zu einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie; 12) Schwere Gefäßerkrankungen (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere Arterienthrombose) traten innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung auf; Schwere, nicht verheilte oder gespaltene Wunden und aktive Geschwüre oder unbehandelte Brüche; innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere chirurgische Behandlung (außer Diagnose) erhalten haben oder während des Studienzeitraums eine größere chirurgische Behandlung erwartet haben; 13) Sie können keine Pillen schlucken, haben ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die die Magen-Darm-Resorption beeinträchtigt; Sie haben innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie an einem Darmverschluss gelitten und/oder hatten klinische Anzeichen oder Symptome eines Magen-Darm-Verschlusses, einschließlich eines unvollständigen Verschlusses im Zusammenhang mit der ursprünglichen Krankheit oder der Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung: Bei der Erstdiagnose Patienten mit Anzeichen/Symptomen einer unvollständigen Obstruktion/Obstruktionssyndrom/Darmverschluss können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie eine definitive (chirurgische) Behandlung zur Linderung der Symptome erhalten; 14) Es gibt Hinweise darauf, dass ein Pneumoperitoneum vorliegt, das nicht durch eine Punktion oder einen kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann. 15) frühere oder gegenwärtige Metastasen im Zentralnervensystem; Metastasierende Erkrankungen, die große Atemwege oder Blutgefäße betreffen (z. B. der Pfortaderstamm oder die Hohlvene, die aufgrund einer Tumorinvasion vollständig verschlossen sind, müssen aus der Gruppe ausgeschlossen werden; der Pfortaderstamm bezieht sich auf den Zusammenfluss von Milzvene und oberer Mesenterialvene). Ast, an dem sich die Leberpfortader in einen linken und einen rechten Ast teilt) oder eine große mediastinale Tumormasse in der Mitte (weniger als 30 mm von der Carina entfernt); 16) Personen mit einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie; Derzeit Patienten mit interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung oder Patienten mit interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, die eine Hormontherapie erfordern, oder andere Patienten mit Lungenfibrose, organisierter Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), Pneumokoniose oder arzneimittelbedingter Erkrankung Pneumonie, idiopathische Pneumonie oder Probanden mit Anzeichen einer aktiven Pneumonie oder einer schweren Beeinträchtigung der Lungenfunktion in der Thorax-Computertomographie (CT) während des Screening-Zeitraums dürfen eine Strahlenpneumonie im Strahlenfeld haben. Aktive Tuberkulose; 17) Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung und mögliches Wiederauftreten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose [Personen, die nur durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden können). enthalten sein]); Patienten, die an Hautkrankheiten ohne systematische Behandlung leiden, wie z. B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie, kontrollierter Typ-I-Diabetes, die mit Insulin behandelt wurden, oder Asthma im Kindesalter, wurden vollständig gelindert, und Erwachsene können ohne jegliche Intervention einbezogen werden; Asthmatische Patienten, die für medizinische Eingriffe Bronchodilatatoren benötigen, können nicht eingeschlossen werden; 18) Verwenden Sie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine immunsuppressive oder systemische Hormontherapie, um den Zweck der Immunsuppression zu erreichen (die Dosis beträgt > 10 mg/Tag Prednison oder andere therapeutische Hormone); 19) Starke CYP3A4/CYP2C19-Induktoren, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung verwendet wurden, umfassen Rifampicin (und seine Analoga) und Hypericum perforatum oder starke CYP3A4/CYP2C19-Inhibitoren; 20) Es ist bekannt, dass in der Vergangenheit schwere Allergien gegen monoklonale Antikörper und gegen die Angiogenese gerichtete Arzneimittel aufgetreten sind. 21) Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Studien- und Behandlungsbeginn, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Infektion, Bakteriämie oder Komplikationen einer schweren Lungenentzündung; Therapeutische Antibiotika wurden innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oral oder intravenös verabreicht (Patienten, die präventive Antibiotika erhielten (z. B. Patienten, die Harnwegsinfektionen oder die Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung verhindern, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt); 22) Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. HIV-Infizierte); 23) Koinfektion mit Hepatitis B und Hepatitis C; 24) Zuvor eine andere Anti-PD-1-Antikörpertherapie oder eine andere Immuntherapie gegen PD-1/PD-L1 erhalten oder zuvor eine Apatinib-Therapie erhalten haben; 25) Er hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten oder wird voraussichtlich innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Verabreichung von Adebelizumab einen solchen Impfstoff benötigen.

  26) Nach Einschätzung des Forschers hat der Patient andere Faktoren, die die Studienergebnisse beeinflussen oder dazu führen können, dass die Studie auf halbem Weg abgebrochen werden muss, wie z. B. Alkoholismus, Drogenmissbrauch, andere schwere Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine kombinierte Behandlung erfordern, schwerwiegend Anomalien bei der Laboruntersuchung und Familie oder Gesellschaft.