Adebrelimabe, Camrelizumabe mais Apatinibe como terapia de primeira linha em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado

Critério de inclusão:

• 1) Os pacientes se voluntariaram para participar deste estudo e assinaram o consentimento informado; 2) ≥ 18 anos (calculados no dia da assinatura do consentimento informado), podem ser usados ​​homens e mulheres; 3) Pacientes com tumor sólido avançado ou metastático confirmado por histologia ou citologia (estádio Ⅰb); Pacientes com carcinoma hepatocelular diagnosticados pelos critérios diagnósticos de EASL/AASLD, histopatologia ou citologia não são adequados para cirurgia ou tratamento local, ou evoluem após cirurgia e/ou tratamento local (estágio II); 4) Os participantes devem ser capazes de fornecer tecidos tumorais frescos ou arquivados (blocos de tecido fixados em formol, embebidos em parafina [FFPE] ou pelo menos 5 lâminas FFPE não coradas) e seus relatórios patológicos. Se os sujeitos puderem fornecer menos de 5 lâminas não coradas ou o tecido tumoral não estiver disponível (por exemplo, devido a testes diagnósticos anteriores), após discussão, eles podem ser autorizados a ingressar no grupo de acordo com as circunstâncias específicas; 5) Para pacientes que progrediram após o tratamento local, o tratamento local (incluindo, entre outros, cirurgia, radioterapia, embolização da artéria hepática, TACE, perfusão da artéria hepática, ablação por radiofrequência, crioablação ou injeção percutânea de etanol) foi concluído pelo menos 4 semanas antes a varredura de imagem de linha de base e as reações tóxicas causadas pelo tratamento local (exceto alopecia) devem ser restauradas para a quinta edição do National Cancer Institute-General Terminology Standard for Adverse Events (NCI-CTCAEV 5.

  6) Nunca recebeu nenhum tratamento sistemático para CHC antes; 7) Há pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com os requisitos do RECISTv1.1, o diâmetro maior da lesão mensurável na tomografia computadorizada espiral é ≥10 mm ou o diâmetro curto dos gânglios linfáticos inchados é ≥ 15 mm; Lesões que receberam tratamento local no passado pode ser usado como lesões-alvo após progresso definido de acordo com o padrão RECISTv1.1) 8 8) Classificação da função hepática de Child-Pugh: A ou B) 9) A pontuação da condição física do Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG ) é 0 ~ 2; 10) O tempo de sobrevida esperado é ≥12 semanas; 11) As funções dos órgãos principais são basicamente normais, com disfunções graves do sangue, coração, pulmão, fígado, rim, medula óssea e doenças imunodeficientes, que atendem aos requisitos do esquema: a) Exame de sangue de rotina: (Exceto hemoglobina, não transfusão de sangue dentro de 14 dias antes da triagem, sem uso de fator estimulante de colônia de granulócitos [G-CSF] e sem uso de tratamento corretivo dentro de 7 dias) i. Hemoglobina ≥ 90g/L. Ii. Contagem de neutrófilos ≥ 1,5× 109/L; Iii. Contagem de plaquetas ≥ 50× 109/L; B) Exame bioquímico: (albumina não foi transfundida em 14 dias) i. Albumina sérica ≥ 29g/L; Ii. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)≤2,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN); Iii. Bilirrubina total (TBIL)≤1,5 vezes LSN; 4. Creatinina Cr≤1,5 vezes LSN ou taxa de depuração de Cr > 50mL/min (a fórmula de Cockcroft-Gault é a seguinte) Masculino: taxa de depuração de Cr =((140-idade) × peso corporal) /(72× Cr no sangue) Mulher: depuração de Cr taxa =((140- idade) × peso corporal)/(72 unidade Cr no sangue: mg/ml; V. Proteína na urina < 2+ (se proteína na urina ≥2+, pode ser realizada a quantificação da proteína na urina de 24 horas (h) , e quantificação de proteína na urina de 24 horas < 1,0g pode ser registrada); C) Função de coagulação: APTT e INR)≤1,5 × LSN (para terapia anticoagulante com dosagem estável, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina e INR pode ser rastreado dentro da faixa terapêutica esperada de anticoagulante); D) hormônio estimulante da tireoide (TSH) ≤ LSN; Se anormal, os níveis de T3 e T4 devem ser investigados, e os níveis normais de T3 e T4 podem ser selecionados; E) Ecocardiografia com Doppler colorido: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) maior ou igual a 60%.

  12) Se o paciente sofre de infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV): o HBV-ácido desoxirribonucléico (DNA) deve ser inferior a 2 × 103 UI/ml e ele está disposto a receber tratamento antiviral (de acordo com o tratamento padrão local, como como entecavir) durante o período do estudo, e o médico julgará se o paciente é elegível para inscrição de acordo com a situação individual do paciente sob a condição de monitorar o número de cópias do vírus; Os pacientes positivos para o ácido ribonucleico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) devem receber tratamento antiviral de acordo com as diretrizes locais de tratamento padrão e sua função hepática deve estar dentro do nível 1 de aumento de CTCAE1.

  13) mulheres férteis: devem concordar em se abster de sexo (evitar relações heterossexuais) ou usar métodos confiáveis ​​e eficazes de contracepção por pelo menos 120 dias desde a assinatura do termo de consentimento informado até a última administração do medicamento do estudo. E o teste de HCG sérico deve ser negativo até 7 dias antes do início do tratamento do estudo; E deve ser não lactante. Se uma paciente do sexo feminino menstruou, ainda não atingiu o estado pós-menopausa (período não menstrual contínuo ≥12 meses e nenhuma outra razão foi encontrada exceto a menopausa) e não foi submetida a cirurgia de esterilização (como histerectomia, ligadura ou ooforectomia bilateral), considera-se que a paciente tem fertilidade.

  14) Para pacientes do sexo masculino cujo parceiro é uma mulher em idade fértil, eles devem concordar em se abster de sexo por pelo menos 120 dias desde a assinatura do termo de consentimento informado até a última administração do medicamento do estudo, ou usar métodos confiáveis ​​e eficazes para contracepção . Indivíduos do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma durante o mesmo período. Indivíduos do sexo masculino cujas parceiras estejam grávidas devem usar preservativos, e nenhum outro método contraceptivo é necessário.

Critério de exclusão:

• 1) Colangiocarcinoma, CHC sarcomatóide, carcinoma de células mistas e carcinoma de células de fibra; Ter outros tumores malignos ativos, exceto CHC, dentro de 5 anos ou ao mesmo tempo. Tumores localizados e curados, como carcinoma basocelular de pele, carcinoma espinocelular de pele, câncer superficial de bexiga, câncer de próstata in situ, câncer cervical in situ, câncer de mama in situ, etc., podem ser incluídos no grupo; 2) Pacientes que estão aptos a se submeter ou já receberam transplante de órgão ou alogênico de medula óssea; 3) Recebeu outras drogas experimentais dentro de 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo; 4) Ascite moderada e grave com sintomas clínicos requer punção terapêutica, drenagem ou escore de Child-Pugh > 2 (exceto para aqueles que mostram apenas uma pequena quantidade de ascite na imagem, mas não são acompanhados de sintomas clínicos); Derrame pleural e derrame pericárdico descontrolado ou moderado ou acima; 5) Pacientes com histórico de sangramento gastrintestinal ou tendência clara de sangramento gastrintestinal nos 6 meses anteriores ao início do estudo e tratamento, tais como: risco de sangramento ou varizes esofágicas e gástricas graves, lesões ulcerosas gastrointestinais ativas locais e sangue oculto nas fezes persistente positivo, não pode ser incluído no grupo (se o sangue oculto nas fezes for positivo no período basal, pode ser reavaliado, se ainda for positivo após a reavaliação, precisa ser submetido a gastroduodenoscopia (EGD), e se o EGD indicar varizes esofágicas e gástricas com risco de sangramento, não pode ser incluído).

  6) Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso abdominal ocorrido dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo; 7) Sangramento hereditário ou adquirido conhecido (como disfunção da coagulação) ou tendência trombótica, como pacientes hemofílicos; Atualmente, ou no futuro próximo (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo), anticoagulantes orais ou injetáveis ​​em dose total ou drogas trombolíticas têm sido usadas para fins terapêuticos (aspirina em baixa dose e heparina de baixo peso molecular são permitido para uso preventivo); 8) Aspirina (> 325mg/dia (dose antiplaquetária máxima) ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol estão sendo usados ​​atualmente ou recentemente (até 10 dias antes do início do tratamento do estudo); 9) Trombose ou embolia ocorreu dentro de 6 meses antes do início do estudo, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral) e embolia pulmonar; 10) Existem sintomas clínicos ou doenças do coração que não estão bem controladas, tais como: (1) Insuficiência cardíaca acima do Grau II de acordo com os padrões da new york Heart Association (NYHA) ou exame de Doppler colorido cardíaco: LVEF (Left Ventricular Fração de Ejeção) < 50%; (2) angina pectoris instável; (3) infarto do miocárdio ocorrido dentro de um ano antes do início do estudo e tratamento; (4) Arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa necessita de tratamento ou intervenção; (5) QTc > 450 ms (masculino); QTc>470ms (feminino) (o intervalo QTc é calculado pela fórmula de Fridericia; se o QTc for anormal, pode ser detectado continuamente três vezes a cada 2 minutos e o valor médio pode ser obtido); 11) Sofrendo de hipertensão, que não pode ser bem controlada por medicamentos anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica ≥140mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90mmHg) (com base na média das leituras de PA obtidas por ≥2 medições), é permitido realizar os parâmetros acima pelo uso de terapia anti-hipertensiva; Crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva ocorreu no passado; 12) Doenças vasculares importantes (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) ocorreram dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo; Feridas graves, não cicatrizadas ou divididas e úlceras ativas ou fraturas não tratadas; Recebeu tratamento cirúrgico de grande porte (exceto diagnóstico) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou tratamento cirúrgico de grande porte esperado durante o período do estudo; 13) Não consegue engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal; Sofreram de obstrução intestinal e/ou apresentaram sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do estudo, incluindo obstrução incompleta relacionada à doença original ou requerendo hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda: No diagnóstico inicial , pacientes com sinais/sintomas de obstrução incompleta/síndrome de obstrução/obstrução intestinal podem ser admitidos no estudo se receberem tratamento definitivo (cirúrgico) para aliviar os sintomas; 14) Há evidências de que há pneumoperitônio que não pode ser explicado por punção ou operação cirúrgica recente; 15) metástase do sistema nervoso central anterior ou atual; Doenças metastáticas envolvendo grandes vias aéreas ou vasos sanguíneos (por exemplo, tronco da veia porta ou veia cava que está completamente ocluída devido à invasão tumoral precisa ser excluída do grupo, tronco da veia porta refere-se à confluência da veia esplênica e veia mesentérica superior e o ramo onde a veia porta hepática se divide em ramos esquerdo e direito) ou grande massa tumoral mediastinal no centro (menos de 30 mm da carina); 16) Aqueles com história de encefalopatia hepática; Atualmente, pacientes com pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial, ou pacientes com história prévia de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que requerem terapia hormonal, ou outros indivíduos com fibrose pulmonar, pneumonia organizada (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumoconiose, pneumonia, pneumonia idiopática ou indivíduos com evidência de pneumonia ativa ou comprometimento grave da função pulmonar na tomografia computadorizada (TC) de tórax durante o período de triagem podem ter pneumonia por radiação no campo de radiação. Tuberculose ativa; 17) Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune e possível recorrência (incluindo, entre outros, hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo [indivíduos que só podem ser controlados por terapia de reposição hormonal podem ser incluido]); Pacientes com doenças de pele sem tratamento sistemático, como vitiligo, psoríase, alopecia, diabetes tipo I controlada tratada com insulina ou asma na infância, tiveram alívio total, podendo incluir adultos sem nenhuma intervenção; Pacientes asmáticos que necessitam de broncodilatadores para intervenção médica não podem ser incluídos; 18) Usar imunossupressor ou terapia hormonal sistêmica até 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo para atingir o objetivo da imunossupressão (a dose é > 10mg/dia de prednisona ou outros hormônios terapêuticos); 19) Indutores fortes de CYP3A4/CYP2C19 usados ​​14 dias antes do início do tratamento do estudo incluem rifampicina (e seus análogos) e Hypericum perforatum ou inibidores fortes de CYP3A4/CYP2C19; 20) Sabe-se que há história de alergia grave a qualquer anticorpo monoclonal e drogas antiangiogênicas direcionadas; 21) Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do estudo e tratamento, incluindo, entre outros, hospitalização devido a infecção, bacteremia ou complicações de pneumonia grave; Antibióticos terapêuticos foram administrados por via oral ou intravenosa dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (pacientes recebendo antibióticos preventivos (por exemplo, pacientes que previnem infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica são elegíveis para participar do estudo); 22) pacientes com imunodeficiência congênita ou adquirida (como pessoas infectadas pelo HIV); 23) Co-infecção com hepatite B e hepatite C; 24) Recebeu anteriormente outra terapia com anticorpo anti-PD-1 ou outra imunoterapia contra PD-1/PD-L1, ou recebeu anteriormente terapia com apatinibe; 25) Ele recebeu tratamento com vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, ou espera-se que precise dessa vacina dentro de 60 dias após a última administração de adebelizumabe.

  26) De acordo com o julgamento do pesquisador, o paciente tem outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou fazer com que o estudo seja forçado a terminar no meio do caminho, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doença mental) que requerem tratamento combinado, anormalidades nos exames laboratoriais e família ou sociedade.