Adebrelimab, Camrelizumab più Apatinib come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato

Criterio di inclusione:

• 1) I pazienti si sono offerti volontari per partecipare a questo studio e hanno firmato il consenso informato; 2) ≥ 18 anni (calcolati il ​​giorno della firma del consenso informato), possono essere utilizzati sia uomini che donne; 3) Pazienti con tumore solido avanzato o metastatico confermato da istologia o citologia (stadio Ⅰb); I pazienti con carcinoma epatocellulare diagnosticato in base ai criteri diagnostici EASL/AASLD, istopatologia o citologia non sono idonei per la chirurgia o il trattamento locale, o progrediscono dopo l'intervento chirurgico e/o il trattamento locale (stadio II); 4) I soggetti devono essere in grado di fornire tessuti tumorali freschi o archiviati (blocchi di tessuto fissati in formalina, inclusi in paraffina [FFPE] o almeno 5 vetrini FFPE non colorati) e i loro referti patologici. Se i soggetti possono fornire meno di 5 vetrini non colorati o il tessuto tumorale non è disponibile (ad esempio, a causa di precedenti test diagnostici), previa discussione, possono essere ammessi a unirsi al gruppo in base alle circostanze specifiche; 5) Per i pazienti che sono progrediti dopo il trattamento locale, il trattamento locale (incluso ma non limitato a chirurgia, radioterapia, embolizzazione dell'arteria epatica, TACE, perfusione dell'arteria epatica, ablazione con radiofrequenza, crioablazione o iniezione percutanea di etanolo) è stato completato almeno 4 settimane prima la scansione di imaging di base e le reazioni tossiche causate dal trattamento locale (eccetto l'alopecia) devono essere riportate alla quinta edizione del National Cancer Institute-General Terminology Standard for Adverse Events (NCI-CTCAEV 5.

  6) Non ha mai ricevuto alcun trattamento sistematico per l'HCC prima; 7) È presente almeno una lesione misurabile (secondo i requisiti di RECISTv1.1, il diametro lungo della lesione misurabile nella scansione TC spirale è ≥10 mm o il diametro corto dei linfonodi ingrossati è ≥ 15 mm; Lesioni che hanno ricevuto il trattamento locale in passato può essere utilizzato come lesioni target dopo progressi definiti secondo lo standard RECISTv1.1) 8 8) Classificazione della funzionalità epatica di Child-Pugh: A o B) 9) Il punteggio della condizione fisica dell'Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG ) è 0 ~ 2; 10) Il tempo di sopravvivenza atteso è ≥12 settimane; 11) Le funzioni dei principali organi sono sostanzialmente normali, con grave disfunzione del sangue, cuore, polmone, fegato, reni, midollo osseo e malattie da immunodeficienza, che soddisfano i requisiti del regime: a) Esame del sangue di routine: (ad eccezione dell'emoglobina, no trasfusione di sangue entro 14 giorni prima dello screening, nessun uso del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] e nessun uso di trattamento correttivo entro 7 giorni) i. Emoglobina ≥ 90 g/L. II. Conta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L; III. Conta piastrinica ≥ 50× 109/L; B) Esame biochimico: (l'albumina non è stata trasfusa entro 14 giorni) i. Albumina sierica ≥ 29 g/L; II. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)≤2,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN); III. Bilirubina totale (TBIL)≤1,5 volte ULN；; Iv. Creatinina Cr≤1,5 volte ULN o tasso di clearance della Cr > 50 ml/min (la formula di Cockcroft-Gault è la seguente) Uomini: tasso di clearance della Cr =((140-età) × peso corporeo) /(72× Cr nel sangue) Donne: clearance della Cr tasso =((140-età) × peso corporeo)/(72 Unità Cr ematica: mg/ml; V. Proteine ​​urinarie < 2+ (se le proteine ​​urinarie ≥2+, è possibile eseguire la quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore (h) , e la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1,0 g può essere arruolata); C) Funzione di coagulazione: APTT e INR)≤1,5×ULN (per la terapia anticoagulante con dosaggio stabile come eparina a basso peso molecolare o warfarin e l'INR può essere sottoposto a screening entro il range terapeutico previsto dell'anticoagulante); D) ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ ULN; Se anormali, devono essere studiati i livelli di T3 e T4 e possono essere selezionati livelli normali di T3 e T4; E) Ecocardiografia color Doppler: la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è maggiore o uguale al 60%.

  12) Se il paziente soffre di infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV): l'HBV-acido desossiribonucleico (DNA) deve essere inferiore a 2 × 103 UI/ml ed è disposto a ricevere un trattamento antivirale (secondo il trattamento standard locale, come come entecavir) durante il periodo di studio, e il medico giudicherà se il paziente è idoneo all'arruolamento in base alla situazione individuale del paziente a condizione di monitorare il numero di copie del virus; I pazienti positivi all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) devono ricevere un trattamento antivirale secondo le linee guida terapeutiche standard locali e la loro funzionalità epatica deve rientrare nell'aumento di livello 1 di CTCAE1.

  13) donne fertili: devono accettare di astenersi dal sesso (evitare rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi affidabili ed efficaci per almeno 120 giorni dalla firma del modulo di consenso informato all'ultima somministrazione del farmaco in studio. E il test sierico dell'HCG deve essere negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; E deve essere non in allattamento. Se una paziente ha le mestruazioni, non ha ancora raggiunto lo stato post-menopausa (periodo non mestruale continuo ≥12 mesi e non sono stati trovati altri motivi tranne la menopausa) e non ha ricevuto un intervento chirurgico di sterilizzazione (come isterectomia, tuba bilaterale legatura o ovariectomia bilaterale), si ritiene che il paziente abbia fertilità.

  14) Per i pazienti di sesso maschile il cui partner è una donna in età fertile, devono accettare di astenersi dal sesso per almeno 120 giorni dalla firma del modulo di consenso informato fino all'ultima somministrazione del farmaco in studio, o di utilizzare metodi affidabili ed efficaci per la contraccezione . I soggetti di sesso maschile devono inoltre accettare di non donare sperma durante lo stesso periodo. I soggetti di sesso maschile le cui partner sono in stato di gravidanza devono utilizzare il preservativo e non sono necessari altri metodi contraccettivi.

Criteri di esclusione:

• 1) Colangiocarcinoma, HCC sarcomatoide, carcinoma a cellule miste e carcinoma a cellule fibrose; Avere altri tumori maligni attivi eccetto l'HCC entro 5 anni o contemporaneamente. Tumori localizzati che sono stati curati, come carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico in situ, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ, ecc., possono essere inclusi nel gruppo; 2) Pazienti pronti a sottoporsi o che hanno già ricevuto un trapianto di organi o di midollo osseo allogenico; 3) Ha ricevuto altri farmaci sperimentali entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; 4) L'ascite moderata e grave con sintomi clinici richiede puntura terapeutica, drenaggio o punteggio Child-Pugh > 2 (ad eccezione di coloro che mostrano solo una piccola quantità di ascite all'imaging ma non sono accompagnati da sintomi clinici); Versamento pleurico incontrollato o moderato o superiore e versamento pericardico; 5) Pazienti che hanno una storia di sanguinamento gastrointestinale o hanno una chiara tendenza al sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio e del trattamento, come: rischio di sanguinamento o gravi varici esofagee e gastriche, ulcere gastrointestinali locali attive e sangue occulto fecale persistente positivo, non può essere incluso nel gruppo (se il sangue occulto fecale è positivo nel periodo basale, può essere ricontrollato, se è ancora positivo dopo il ricontrollo, deve essere sottoposto a gastroduodenoscopia (EGD), e se l'EGD indica varici esofagee e gastriche a rischio di sanguinamento, non può essere incluso).

  6) Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso addominale verificatisi entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; 7) Emorragia ereditaria o acquisita nota (come la disfunzione della coagulazione) o tendenza trombotica, come i pazienti con emofilia; Attualmente, o nel prossimo futuro (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio), sono stati utilizzati a scopo terapeutico anticoagulanti orali o iniettabili a pieno dosaggio o farmaci trombolitici (l'aspirina a basso dosaggio e l'eparina a basso peso molecolare sono consentito per uso preventivo); 8) Aspirina (> 325 mg/giorno (dose massima antipiastrinica) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo sono attualmente in uso o recentemente utilizzati (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio); 9) Trombosi o embolia si sono verificati entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio, come accidente cerebrovascolare (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale) ed embolia polmonare; 10) Ci sono sintomi clinici o malattie del cuore che non sono ben controllate, come: (1) Insufficienza cardiaca superiore al Grado II secondo gli standard della New York Heart Association (NYHA) o esame color Doppler cardiaco: LVEF (Left Ventricular Frazione di eiezione) < 50%; (2) angina pectoris instabile; (3) infarto del miocardio verificatosi entro un anno prima dell'inizio dello studio e del trattamento; (4) L'aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa necessita di trattamento o intervento; (5) QTc > 450 ms (maschi); QTc> 470 ms (femmina) (l'intervallo QTc è calcolato dalla formula di Fridericia; se il QTc è anormale, può essere rilevato continuamente per tre volte ogni 2 minuti e può essere preso il valore medio); 11) Soffrendo di ipertensione, che non può essere ben controllata dai farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica ≥140mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥90mmHg) (sulla base della media delle letture della PA ottenute da ≥2 misurazioni), è consentito realizzare i parametri di cui sopra utilizzando la terapia antipertensiva; In passato si sono verificate crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva; 12) Malattie vascolari maggiori (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi dell'arteria periferica) si sono verificate entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; Ferite gravi, non cicatrizzate o divise e ulcere attive o fratture non trattate; - Ha ricevuto un trattamento chirurgico maggiore (tranne la diagnosi) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o un trattamento chirurgico maggiore previsto durante il periodo dello studio; 13) Difficoltà a deglutire pillole, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento gastrointestinale; Hanno sofferto di ostruzione intestinale e/o hanno avuto segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio, compresa un'ostruzione incompleta correlata alla malattia originale o che richiedono idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino: Alla diagnosi iniziale , i pazienti con segni/sintomi di ostruzione incompleta/sindrome da ostruzione/ostruzione intestinale possono essere ammessi allo studio se ricevono un trattamento definitivo (chirurgico) per alleviare i sintomi; 14) Vi sono prove della presenza di pneumoperitoneo che non può essere spiegato da puntura o intervento chirurgico recente; 15) metastasi del sistema nervoso centrale pregresse o presenti; Malattie metastatiche che coinvolgono le principali vie aeree o vasi sanguigni (ad esempio, il tronco della vena porta o la vena cava che è completamente occlusa a causa dell'invasione del tumore devono essere esclusi dal gruppo, il tronco della vena porta si riferisce alla confluenza della vena splenica e della vena mesenterica superiore e il ramo in cui la vena porta epatica si divide in rami sinistro e destro) o grande massa tumorale mediastinica al centro (meno di 30 mm dalla carena); 16) Quelli con una storia di encefalopatia epatica; Al momento, i pazienti con polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o pazienti con anamnesi precedente di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiedono terapia ormonale, o altri soggetti con fibrosi polmonare, polmonite organizzata (ad esempio, bronchiolite obliterante), pneumoconiosi, polmonite, polmonite idiopatica o soggetti con evidenza di polmonite attiva o grave compromissione della funzione polmonare alla tomografia computerizzata (TC) del torace durante il periodo di screening possono avere polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni. Tubercolosi attiva; 17) Malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune e possibile recidiva (incluse ma non limitate a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [i soggetti che possono essere controllati solo con la terapia ormonale sostitutiva possono essere incluso]); I soggetti affetti da malattie della pelle senza trattamento sistematico, come vitiligine, psoriasi, alopecia, diabete di tipo I controllato trattato con insulina o asma nell'infanzia sono stati completamente alleviati e gli adulti possono essere inclusi senza alcun intervento; I pazienti asmatici che necessitano di broncodilatatori per intervento medico non possono essere inclusi; 18) Utilizzare immunosoppressori o terapia ormonale sistemica entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio per raggiungere lo scopo dell'immunosoppressione (la dose è> 10 mg/giorno di prednisone o altri ormoni terapeutici); 19) Forti induttori del CYP3A4/CYP2C19 utilizzati entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio includono rifampicina (e suoi analoghi) e Hypericum perforatum o forti inibitori del CYP3A4/CYP2C19; 20) È noto che esiste una storia di grave allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale e farmaci mirati anti-angiogenesi; 21) Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio e del trattamento, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale a causa di infezione, batteriemia o complicanze di polmonite grave; Gli antibiotici terapeutici sono stati somministrati per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (i pazienti che ricevono antibiotici preventivi (ad esempio, i pazienti che prevengono l'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva sono idonei a partecipare allo studio); 22) pazienti con immunodeficienza congenita o acquisita (come le persone con infezione da HIV); 23) Co-infezione da epatite B ed epatite C; 24) Precedentemente ricevuto altra terapia con anticorpi anti-PD-1 o altra immunoterapia contro PD-1/PD-L1, o precedentemente ricevuto terapia con apatinib; 25) Ha ricevuto un trattamento con vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o si prevede che avrà bisogno di tale vaccino entro 60 giorni dall'ultima somministrazione di adebelizumab.

  26) Secondo il giudizio del ricercatore, il paziente ha altri fattori che possono influenzare i risultati dello studio o costringere lo studio a terminare a metà, come l'alcolismo, l'abuso di droghe, altre gravi malattie (incluse le malattie mentali) che richiedono un trattamento combinato, grave anomalie degli esami di laboratorio, e la famiglia o la società.