Adebrelimab, kamrelizumab plus apatynib jako terapia pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego

Kryteria przyjęcia:

• 1) Pacjenci zgłosili się na ochotnika do udziału w tym badaniu i podpisali świadomą zgodę; 2) ≥ 18 lat (liczony na dzień podpisania świadomej zgody), mogą być wykorzystywane zarówno kobiety, jak i mężczyźni; 3) Pacjenci z zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym potwierdzonym badaniem histologicznym lub cytologicznym (stadium Ⅰb); Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym rozpoznanym na podstawie kryteriów diagnostycznych EASL/AASLD, badania histopatologicznego lub cytologicznego nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego lub miejscowego lub z postępem choroby po zabiegu i/lub leczeniu miejscowym (stadium II); 4) Pacjenci muszą być w stanie dostarczyć świeże lub zarchiwizowane tkanki guza (bloki tkanek utrwalone w formalinie, zatopione w parafinie [FFPE] lub co najmniej 5 niebarwionych szkiełek FFPE) oraz raporty patologiczne. Jeśli badani mogą dostarczyć mniej niż 5 niebarwionych szkiełek lub tkanka guza jest niedostępna (np. z powodu wcześniejszych badań diagnostycznych), po dyskusji mogą zostać dopuszczeni do grupy zgodnie z określonymi okolicznościami; 5) W przypadku pacjentów, u których wystąpiła progresja po leczeniu miejscowym, leczenie miejscowe (w tym między innymi zabieg chirurgiczny, radioterapia, embolizacja tętnicy wątrobowej, TACE, perfuzja tętnicy wątrobowej, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, krioablacja lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu) zostało zakończone co najmniej 4 tygodnie przed podstawowe badanie obrazowe i reakcje toksyczne spowodowane miejscowym leczeniem (z wyjątkiem łysienia) muszą zostać przywrócone do piątej edycji National Cancer Institute-General Terminology Standard for Adverse Events (NCI-CTCAEV 5.

  6) Nigdy wcześniej nie otrzymywał żadnego systematycznego leczenia HCC; 7) Występuje co najmniej jedna zmiana mierzalna (zgodnie z wymaganiami RECISTv1.1 średnica długa mierzalnej zmiany w tomografii spiralnej wynosi ≥10 mm lub krótka średnica obrzękniętych węzłów chłonnych wynosi ≥ 15 mm; zmiany, które otrzymały leczenie miejscowe w przeszłości może być użyte jako zmiana docelowa po wyraźnej progresji wg standardu RECISTv1.1) 8 8) Klasyfikacja funkcji wątroby Child-Pugh: A lub B) 9) Skala kondycji fizycznej Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG ) wynosi 0 ~ 2; 10) Przewidywany czas przeżycia ≥12 tygodni; 11) Funkcje głównych narządów są w zasadzie prawidłowe, z poważnymi zaburzeniami krwi, serca, płuc, wątroby, nerek, szpiku kostnego i niedoboru odporności, które spełniają wymagania schematu: a) Rutynowe badanie krwi: (z wyjątkiem hemoglobiny, nie transfuzja krwi w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, niestosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów [G-CSF] i niestosowanie leczenia korygującego w ciągu 7 dni) i. Hemoglobina ≥ 90 g/l. II. liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109/l; III. liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/l; B) Badanie biochemiczne: (albumina nie została przetoczona w ciągu 14 dni) i. Albumina surowicy ≥ 29 g/l; II. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5-krotność górnej granicy normy (GGN); III. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 razy ULN; Iv. Kreatynina Cr≤1,5 razy GGN lub klirens Cr > 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta jest następujący) Mężczyźni: klirens Cr = ((140- wiek) × masa ciała) /(72 × Cr we krwi) Kobiety: klirens Cr wskaźnik =((140- wiek) × masa ciała)/(72 Jednostka Cr we krwi: mg/ml; V. Białko w moczu < 2+ (jeśli białko w moczu ≥2+, można przeprowadzić 24-godzinne (h) oznaczenie ilościowe białka w moczu , i 24-godzinne oznaczanie ilościowe białka w moczu < 1,0 g można zarejestrować); C) Funkcja krzepnięcia: APTT i INR) ≤1,5 ​​× ULN (w przypadku leczenia przeciwzakrzepowego stabilnymi dawkami, takimi jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, a INR można badać przesiewowo w oczekiwanym zakresie terapeutycznym antykoagulantu); D) hormon tyreotropowy (TSH) ≤ GGN; W przypadku nieprawidłowości należy zbadać poziomy T3 i T4 i wybrać prawidłowe poziomy T3 i T4; E) Echokardiografia z kolorowym dopplerem: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest większa lub równa 60%.

  12) Jeśli pacjent cierpi na aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): poziom kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV musi być niższy niż 2×103 IU/ml i pacjent wyraża chęć poddania się leczeniu przeciwwirusowemu (zgodnie z lokalnymi standardami leczenia, np. jako entekawir) w okresie badania, a lekarz oceni, czy pacjent kwalifikuje się do włączenia na podstawie indywidualnej sytuacji pacjenta pod warunkiem monitorowania liczby kopii wirusa; Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z obecnością kwasu rybonukleinowego (RNA) muszą otrzymać leczenie przeciwwirusowe zgodnie z lokalnymi standardowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, a ich czynność wątroby powinna mieścić się w zakresie CTCAE1 wzrostu o 1 poziom.

  13) płodne kobiety: muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od seksu (unikanie współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie niezawodnych i skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 120 dni od podpisania formularza świadomej zgody do ostatniego podania badanego leku. A test HCG w surowicy musi być ujemny w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia; I musi być bez laktacji. Jeśli pacjentka miesiączkowała, nie osiągnęła jeszcze stanu pomenopauzalnego (nieprzerwany okres bez miesiączki ≥12 miesięcy i nie znaleziono innych przyczyn poza menopauzą) i nie została poddana zabiegowi sterylizacji (takiemu jak histerektomia, obustronne usunięcie jajowodów) podwiązanie lub obustronne wycięcie jajników), uważa się, że pacjentka jest płodna.

  14) W przypadku pacjentów płci męskiej, których partnerką jest kobieta w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od seksu przez co najmniej 120 dni od podpisania formularza świadomej zgody do ostatniego podania badanego leku lub na stosowanie pewnych i skutecznych metod antykoncepcji . Mężczyźni muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w tym samym okresie. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, muszą stosować prezerwatywy i nie są potrzebne żadne inne metody antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• 1) rak dróg żółciowych, sarkomatoid HCC, rak mieszanokomórkowy i rak płytkowokomórkowy; Mieć inne aktywne nowotwory złośliwe z wyjątkiem HCC w ciągu 5 lat lub w tym samym czasie. Zlokalizowane nowotwory, które zostały wyleczone, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak prostaty in situ, rak szyjki macicy in situ, rak sutka in situ itp., mogą być włączone do tej grupy; 2) Pacjenci, którzy są gotowi do poddania się lub przeszli przeszczepienie narządu lub allogenicznego szpiku kostnego; 3) Otrzymał inne leki eksperymentalne w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia; 4) Umiarkowane i ciężkie wodobrzusze z objawami klinicznymi wymagają nakłucia terapeutycznego, drenażu lub > 2 punktów w skali Child-Pugh (z wyjątkiem tych, u których w badaniu obrazowym występuje tylko niewielka ilość wodobrzusza, ale nie towarzyszą im objawy kliniczne); Niekontrolowany lub umiarkowany lub większy wysięk opłucnowy i wysięk osierdziowy; 5) Pacjenci, u których występowały krwawienia z przewodu pokarmowego lub wyraźna skłonność do krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania i leczenia, takie jak: zagrożone krwawieniem lub ciężkie żylaki przełyku i żołądka, miejscowe czynne zmiany wrzodowe przewodu pokarmowego oraz przetrwała krew utajona w kale dodatnia, nie może zostać zaliczona do grupy (jeśli krew utajona w kale jest dodatnia w okresie wyjściowym, można ją ponownie zbadać, jeżeli po powtórnym badaniu nadal jest dodatnia, należy wykonać gastroduodenoskopię (EGD), oraz jeśli EGD wskazuje na ryzyko krwawienia z żylaków przełyku i żołądka, nie można go uwzględnić).

  6) przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień brzuszny wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leczenia; 7) Znane dziedziczne lub nabyte krwawienia (takie jak zaburzenia krzepnięcia) lub skłonność do zakrzepów, takie jak pacjenci z hemofilią; Obecnie lub w najbliższej przyszłości (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia) w celach terapeutycznych stosowano pełne dawki doustnych lub iniekcyjnych antykoagulantów lub leków trombolitycznych (mała dawka aspiryny i heparyna drobnocząsteczkowa są dopuszczone do stosowania zapobiegawczego); 8) Aspiryna (> 325 mg/dobę (maksymalna dawka przeciwpłytkowa) lub dipirydamol, tiklopidyna, klopidogrel i cilostazol są obecnie lub ostatnio stosowane (w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia); 9) Zakrzepica lub zator wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania, takich jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu) i zatorowość płucna; 10) Występują objawy kliniczne lub choroby serca, które nie są dobrze kontrolowane, takie jak: (1) Niewydolność serca powyżej II stopnia według standardów nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) lub badanie kolorowego dopplera serca: LVEF (Left Ventricular frakcja wyrzutowa) < 50%; (2) niestabilna dławica piersiowa; (3) zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu jednego roku przed rozpoczęciem badania i leczenia; (4) Klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa wymaga leczenia lub interwencji; (5) QTc > 450 ms (mężczyźni); QTc>470ms (kobieta) (odstęp QTc oblicza się według wzoru Fridericia; jeśli odstęp QTc jest nieprawidłowy, można go wykrywać w sposób ciągły trzy razy co 2 minuty i można przyjąć wartość średnią); 11) Cierpiących na nadciśnienie, którego nie można dobrze kontrolować lekami hipotensyjnymi (ciśnienie skurczowe ≥140mmHg lub rozkurczowe ≥90mmHg) (na podstawie średniej z odczytów BP uzyskanych z ≥2 pomiarów) dopuszcza się realizację powyższych parametrów stosując terapię hipotensyjną; W przeszłości wystąpił przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa; 12) Poważne choroby naczyniowe (na przykład tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; Ciężkie, niezagojone lub rozcięte rany i aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania; Przeszedł poważny zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem diagnozy) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub spodziewał się poważnego leczenia chirurgicznego w okresie badania; 13) Niemożność połykania tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan, który wpływa na wchłanianie z przewodu pokarmowego; Cierpieli na niedrożność jelit i/lub mieli kliniczne objawy niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania, w tym niepełną niedrożność związaną z pierwotną chorobą lub wymagającą rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę: Przy wstępnej diagnozie , pacjenci z objawami przedmiotowymi/objawowymi niepełnej niedrożności/zespołu niedrożności/niedrożności jelit mogą zostać dopuszczeni do badania, jeśli zostaną poddani zdecydowanemu (chirurgicznemu) leczeniu w celu złagodzenia objawów; 14) Istnieją dowody na istnienie odmy otrzewnowej, której nie można wytłumaczyć nakłuciem lub niedawną operacją chirurgiczną; 15) obecne lub przebyte przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego; Choroby przerzutowe obejmujące główne drogi oddechowe lub naczynia krwionośne (na przykład pień żyły wrotnej lub żyła główna całkowicie niedrożna z powodu naciekania guza muszą zostać wyłączone z grupy, pień żyły wrotnej odnosi się do spływu żyły śledzionowej i żyły krezkowej górnej oraz gałąź, w której żyła wrotna wątroby dzieli się na lewą i prawą gałąź) lub duża masa guza śródpiersia pośrodku (mniej niż 30 mm od ostrogi); 16) Osoby z historią encefalopatii wątrobowej; Obecnie pacjenci ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc lub pacjenci ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie wymagającym terapii hormonalnej lub inni pacjenci ze zwłóknieniem płuc, zorganizowanym zapaleniem płuc (np. zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub pacjenci z objawami aktywnego zapalenia płuc lub ciężkiego upośledzenia czynności płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT) w okresie przesiewowym mogą mieć popromienne zapalenie płuc w polu napromieniania. Aktywna gruźlica; 17) Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie i możliwy nawrót (w tym między innymi autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy [pacjenci, których można kontrolować jedynie za pomocą hormonalnej terapii zastępczej być uwzględnionym]); Pacjenci cierpiący na nieleczone systematycznie choroby skóry, takie jak bielactwo, łuszczyca, łysienie, kontrolowana cukrzyca typu I leczona insuliną czy astma w dzieciństwie, odczuli całkowitą ulgę, a osoby dorosłe mogą być włączone bez żadnej interwencji; Pacjenci z astmą, którzy potrzebują leków rozszerzających oskrzela do interwencji medycznej, nie mogą być włączeni; 18) zastosować immunosupresję lub ogólnoustrojową terapię hormonalną w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, aby osiągnąć cel immunosupresji (dawka wynosi > 10 mg/dobę prednizonu lub innych hormonów terapeutycznych); 19) Do silnych induktorów CYP3A4/CYP2C19 stosowanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia należą ryfampicyna (i jej analogi) i Hypericum perforatum lub silne inhibitory CYP3A4/CYP2C19; 20) Wiadomo, że w przeszłości występowała ciężka alergia na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne i leki ukierunkowane na angiogenezę; 21) Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania i leczenia, w tym między innymi hospitalizacja z powodu infekcji, bakteriemii lub powikłań ciężkiego zapalenia płuc; Antybiotyki lecznicze podawano doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie (np. chorzy, którzy zapobiegają zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc); 22) pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (np. osoby zakażone wirusem HIV); 23) współzakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wirusowym zapaleniem wątroby typu C; 24) Wcześniej otrzymywał inną terapię przeciwciałem anty-PD-1 lub inną immunoterapię przeciwko PD-1/PD-L1 lub wcześniej stosował terapię apatynibem; 25) Otrzymał żywe atenuowane szczepionki w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub oczekuje się, że będzie potrzebował takiej szczepionki w ciągu 60 dni po ostatnim podaniu adebelizumabu.

  26) W ocenie badacza u pacjenta występują inne czynniki, które mogą wpłynąć na wyniki badania lub spowodować konieczność przerwania badania w połowie, takie jak alkoholizm, narkomania, inne poważne choroby (w tym psychiczne) wymagające leczenia skojarzonego, poważne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych oraz rodzina lub społeczeństwo.