Adebrelimab, camrelizumab más apatinib como terapia de primera línea en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado

Criterios de inclusión:

• 1) Los pacientes se ofrecieron como voluntarios para unirse a este estudio y firmaron un consentimiento informado; 2) ≥ 18 años (calculados el día de la firma del consentimiento informado), pueden ser utilizados tanto hombres como mujeres; 3) Pacientes con tumor sólido avanzado o metastásico confirmado por histología o citología (etapa Ⅰb); Los pacientes con hepatocarcinoma diagnosticados por criterios diagnósticos EASL/AASLD, histopatología o citología no son aptos para cirugía o tratamiento local, o evolucionan tras la cirugía y/o tratamiento local (estadio II); 4) Los sujetos deben poder proporcionar tejidos tumorales frescos o archivados (bloques de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina [FFPE] o al menos 5 portaobjetos FFPE sin teñir) y sus informes patológicos. Si los sujetos pueden proporcionar menos de 5 portaobjetos sin teñir o el tejido tumoral no está disponible (por ejemplo, debido a pruebas de diagnóstico anteriores), después de la discusión, se les puede permitir unirse al grupo según las circunstancias específicas; 5) Para los pacientes que han progresado después del tratamiento local, el tratamiento local (que incluye, entre otros, cirugía, radioterapia, embolización de la arteria hepática, TACE, perfusión de la arteria hepática, ablación por radiofrecuencia, crioablación o inyección percutánea de etanol) se completó al menos 4 semanas antes. la exploración por imágenes de referencia y las reacciones tóxicas causadas por el tratamiento local (excepto la alopecia) deben restaurarse a la quinta edición del Estándar de terminología general para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAEV 5.

  6) Nunca antes recibió ningún tratamiento sistemático para CHC; 7) Hay al menos una lesión medible (según los requisitos de RECISTv1.1, el diámetro largo de la lesión medible en la tomografía computarizada en espiral es ≥10 mm o el diámetro corto de los ganglios linfáticos inflamados es ≥ 15 mm; las lesiones que han recibido el tratamiento local en el pasado puede usarse como lesiones diana después de un progreso definitivo de acuerdo con el estándar RECISTv1.1) 8 8) Clasificación de la función hepática de Child-Pugh: A o B) 9) La puntuación de condición física del Grupo Cooperativo del Cáncer del Este (ECOG) ) es 0 ~ 2; 10) El tiempo de supervivencia esperado es ≥12 semanas; 11) Las funciones de los órganos principales son básicamente normales, con disfunción grave de sangre, corazón, pulmón, hígado, riñón, médula ósea y enfermedades de inmunodeficiencia, que cumplan con los requisitos del esquema: a) Examen de sangre de rutina: (Excepto hemoglobina, no transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores a la selección, sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] y sin uso de tratamiento correctivo dentro de los 7 días) i. Hemoglobina ≥ 90g/L. Yo. Recuento de neutrófilos ≥ 1,5× 109/L; III. Recuento de plaquetas ≥ 50× 109/L; B) Examen bioquímico: (no se transfundió albúmina en 14 días) i. Albúmina sérica ≥ 29 g/L; Yo. alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el límite superior del valor normal (ULN); III. Bilirrubina total (TBIL)≤1.5 veces ULN；; IV. Creatinina Cr ≤ 1,5 veces ULN o tasa de eliminación de Cr > 50 ml/min (la fórmula de Cockcroft-Gault es la siguiente) Hombres: tasa de eliminación de Cr = ((140- edad) × peso corporal) / (72 × Cr en sangre) Mujeres: eliminación de Cr índice =((140- edad) × peso corporal)/(72 Unidad de Cr en sangre: mg/ml; V. Proteína en orina < 2+ (si la proteína en orina ≥2+, se puede realizar la cuantificación de proteína en orina de 24 horas (h) , y la cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1,0 g se puede inscribir); C) Función de coagulación: TTPA e INR) ≤1,5 ​​× ULN (para la terapia anticoagulante con dosis estables, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, y el INR puede detectarse dentro del rango terapéutico esperado del anticoagulante); D) hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN; Si son anormales, se deben investigar los niveles de T3 y T4 y se pueden seleccionar niveles normales de T3 y T4; E) Ecocardiografía Doppler color: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mayor o igual al 60%.

  12) Si el paciente padece una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB): el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB debe ser inferior a 2 × 103 UI/ml y está dispuesto a recibir tratamiento antiviral (de acuerdo con el tratamiento estándar local, como como entecavir) durante el período de estudio, y el médico juzgará si el paciente es elegible para la inscripción de acuerdo con la situación individual del paciente bajo la condición de monitorear el número de copias del virus; Los pacientes con ácido ribonucleico (ARN) positivo para el virus de la hepatitis C (VHC) deben recibir tratamiento antiviral de acuerdo con las pautas de tratamiento estándar locales, y su función hepática debe estar dentro del nivel 1 de aumento de CTCAE1.

  13) mujeres fértiles: deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales (evitar las relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos fiables y eficaces durante al menos 120 días desde la firma del consentimiento informado hasta la última administración del fármaco del estudio. Y la prueba de HCG en suero debe ser negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Y debe ser no lactante. Si una paciente ha menstruado, aún no ha alcanzado el estado posmenopáusico (período no menstrual continuo ≥12 meses, y no se han encontrado otras razones excepto la menopausia) y no ha recibido cirugía de esterilización (como histerectomía, tubárica bilateral). ligadura u ooforectomía bilateral), se considera que la paciente tiene fertilidad.

  14) Para los pacientes masculinos cuya pareja sea una mujer en edad fértil, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales durante al menos 120 días desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta la última administración del fármaco del estudio, o utilizar métodos anticonceptivos confiables y efectivos. . Los sujetos masculinos también deben aceptar no donar esperma durante el mismo período. Los sujetos masculinos cuyas parejas estén embarazadas deben usar condones y no se necesitan otros métodos anticonceptivos.

Criterio de exclusión:

• 1) colangiocarcinoma, CHC sarcomatoide, carcinoma de células mixtas y carcinoma de células aglomeradas; Tener otros tumores malignos activos excepto HCC dentro de los 5 años o al mismo tiempo. Pueden incluirse en el grupo tumores localizados que han sido curados, tales como carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata in situ, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ, etc.; 2) Pacientes que estén listos para someterse a un trasplante de órgano o de médula ósea alogénico o que lo hayan recibido anteriormente; 3) Recibió otros medicamentos experimentales dentro de los 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio; 4) La ascitis moderada y grave con síntomas clínicos requiere punción terapéutica, drenaje o puntuación de Child-Pugh > 2 (excepto para aquellos que solo muestran una pequeña cantidad de ascitis en las imágenes pero no se acompañan de síntomas clínicos); Derrame pleural y derrame pericárdico no controlados o moderados o superiores; 5) Pacientes que tengan antecedentes de sangrado gastrointestinal o tengan una tendencia clara de sangrado gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio y tratamiento, tales como: riesgo de sangrado o várices esofágicas y gástricas severas, lesiones ulcerosas gastrointestinales activas locales, y sangre oculta en heces positiva persistente, no puede incluirse en el grupo (si la sangre oculta en heces es positiva en el período de referencia, puede volver a controlarse, si sigue siendo positiva después de la nueva comprobación, debe someterse a una gastroduodenoscopia (EGD), y si la EGD indica várices esofágicas y gástricas con riesgo de sangrado, no se puede incluir).

  6) fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal ocurrido dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; 7) Hemorragia hereditaria o adquirida conocida (como disfunción de la coagulación) o tendencia trombótica, como pacientes con hemofilia; En la actualidad, o en un futuro próximo (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio), se han utilizado con fines terapéuticos anticoagulantes orales o inyectables en dosis completas o fármacos trombolíticos (la aspirina en dosis bajas y la heparina de bajo peso molecular son permitido para uso preventivo); 8) Aspirina (> 325 mg/día (dosis antiplaquetaria máxima) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol en uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio); 9) Trombosis o embolia ocurrida dentro de los 6 meses antes del inicio del estudio, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral) y embolia pulmonar; 10) Hay síntomas clínicos o enfermedades del corazón que no están bien controlados, tales como: (1) Insuficiencia cardíaca por encima del Grado II según los estándares de la New York Heart Association (NYHA) o examen cardíaco Doppler color: LVEF (Left Ventricular fracción de eyección) < 50%; (2) angina de pecho inestable; (3) infarto de miocardio ocurrido dentro de un año antes del inicio del estudio y tratamiento; (4) la arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa necesita tratamiento o intervención; (5) QTc > 450 ms (masculino); QTc>470ms (mujer) (el intervalo QTc se calcula mediante la fórmula de Fridericia; si el QTc es anormal, se puede detectar continuamente tres veces cada 2 minutos y se puede tomar el valor promedio); 11) Sufrir de hipertensión, que no puede controlarse bien con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) (basado en el promedio de lecturas de PA obtenidas por ≥2 mediciones), está permitido realizar los parámetros anteriores mediante el uso de terapia antihipertensiva; Ha ocurrido crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en el pasado; 12) Ocurrieron enfermedades vasculares importantes (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Heridas graves, sin cicatrizar o divididas y úlceras activas o fracturas no tratadas; Recibió tratamiento quirúrgico mayor (excepto diagnóstico) dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o tratamiento quirúrgico mayor esperado durante el período del estudio; 13) No puede tragar pastillas, síndrome de malabsorción o cualquier condición que afecte la absorción gastrointestinal; Haber sufrido obstrucción intestinal y/o tenido signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio, incluida la obstrucción incompleta relacionada con la enfermedad original o que requiera hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda: En el diagnóstico inicial , los pacientes con signos/síntomas de obstrucción incompleta/síndrome de obstrucción/obstrucción intestinal pueden ser admitidos en el estudio si reciben un tratamiento definitivo (quirúrgico) para aliviar los síntomas; 14) Hay evidencia de que hay neumoperitoneo que no puede explicarse por punción u operación quirúrgica reciente; 15) metástasis del sistema nervioso central presente o pasada; Las enfermedades metastásicas que involucran las vías respiratorias o los vasos sanguíneos principales (por ejemplo, el tronco de la vena porta o la vena cava que está completamente ocluida debido a la invasión tumoral deben excluirse del grupo, el tronco de la vena porta se refiere a la confluencia de la vena esplénica y la vena mesentérica superior y la rama donde la vena porta hepática se divide en ramas izquierda y derecha) o masa tumoral mediastínica grande en el centro (a menos de 30 mm de la carina); 16) Aquellos con antecedentes de encefalopatía hepática; En la actualidad, los pacientes con neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial, o pacientes con antecedentes de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requieran terapia hormonal, u otros sujetos con fibrosis pulmonar, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumoconiosis, neumonía, neumonía idiopática o sujetos con evidencia de neumonía activa o deterioro grave de la función pulmonar en la tomografía computarizada (TC) de tórax durante el período de selección pueden tener neumonía por radiación en el campo de radiación. tuberculosis activa; 17) Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune y posible recurrencia (incluidas, entre otras, hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [sujetos que solo pueden controlarse con terapia de reemplazo hormonal pueden incluirse]); Los sujetos que padecían enfermedades de la piel sin tratamiento sistemático, como vitíligo, psoriasis, alopecia, diabetes tipo I controlada tratada con insulina o asma en la infancia, se han aliviado por completo, pudiendo incluirse adultos sin ninguna intervención; No se pueden incluir pacientes asmáticos que necesiten broncodilatadores para intervención médica; 18) Usar terapia hormonal sistémica o inmunosupresora dentro de los 14 días antes de iniciar el tratamiento del estudio para lograr el propósito de la inmunosupresión (la dosis es > 10 mg/día de prednisona u otras hormonas terapéuticas); 19) Los inductores potentes de CYP3A4/CYP2C19 utilizados en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio incluyen rifampicina (y sus análogos) e Hypericum perforatum o inhibidores potentes de CYP3A4/CYP2C19; 20) Se sabe que hay antecedentes de alergia grave a cualquier anticuerpo monoclonal y fármacos dirigidos contra la angiogénesis; 21) Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio y tratamiento, que incluye, entre otros, hospitalización debido a infección, bacteriemia o complicaciones de neumonía grave; Se administraron antibióticos terapéuticos por vía oral o intravenosa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (los pacientes que reciben antibióticos preventivos (por ejemplo, los pacientes que previenen la infección del tracto urinario o la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son elegibles para participar en el estudio); 22) pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida (como personas infectadas por el VIH); 23) Coinfección con hepatitis B y hepatitis C; 24) haber recibido previamente otra terapia con anticuerpos anti-PD-1 u otra inmunoterapia contra PD-1/PD-L1, o haber recibido previamente terapia con apatinib; 25) Ha recibido tratamiento con vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o se espera que necesite dicha vacuna dentro de los 60 días posteriores a la última administración de adebelizumab.

  26) A juicio del investigador, el paciente tiene otros factores que pueden afectar los resultados del estudio o hacer que el estudio se vea obligado a terminar a la mitad, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales) que requieren tratamiento combinado, graves anomalías en el examen de laboratorio, y la familia o la sociedad.