Adebrelimab, Camrelizumab plus Apatinib als eerstelijnstherapie bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• 1) Patiënten meldden zich vrijwillig aan voor deze studie en ondertekenden geïnformeerde toestemming; 2) ≥ 18 jaar (berekend op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming), zowel mannen als vrouwen kunnen worden gebruikt; 3) Patiënten met gevorderde of gemetastaseerde solide tumor bevestigd door histologie of cytologie (stadium Ⅰb); Patiënten met hepatocellulair carcinoom gediagnosticeerd door EASL/AASLD diagnostische criteria, histopathologie of cytologie zijn niet geschikt voor chirurgie of lokale behandeling, of progressie na chirurgie en/of lokale behandeling (stadium II); 4) Proefpersonen moeten vers of gearchiveerd tumorweefsel (formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde [FFPE] weefselblokken of ten minste 5 ongekleurde FFPE-objectglaasjes) en hun pathologische rapporten kunnen overleggen. Als de proefpersonen minder dan 5 ongekleurde objectglaasjes kunnen overleggen of het tumorweefsel niet beschikbaar is (bijvoorbeeld vanwege eerdere diagnostische tests), kunnen ze na overleg worden toegelaten tot de groep, afhankelijk van de specifieke omstandigheden; 5) Voor patiënten bij wie progressie is opgetreden na lokale behandeling, is de lokale behandeling (inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, radiotherapie, embolisatie van de leverslagader, TACE, perfusie van de leverslagader, radiofrequente ablatie, cryoablatie of percutane ethanolinjectie) ten minste 4 weken eerder voltooid de baseline beeldvormingsscan en de toxische reacties veroorzaakt door lokale behandeling (behalve alopecia) moeten worden hersteld naar de vijfde editie van de National Cancer Institute-General Terminology Standard for Adverse Events (NCI-CTCAEV 5.

  6) Nooit eerder een systematische behandeling voor HCC gehad; 7) Er is ten minste één meetbare laesie (volgens de vereisten van RECISTv1.1 is de lange diameter van de meetbare laesie bij spiraal-CT-scanning ≥10 mm of de korte diameter van gezwollen lymfeklieren is ≥ 15 mm; laesies die lokale behandeling in het verleden kan worden gebruikt als doellaesies na duidelijke vooruitgang volgens de RECISTv1.1-standaard) 8 8) Child-Pugh-leverfunctieclassificatie: A of B) 9) De score van de fysieke conditie van de Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG ) is 0 ~ 2; 10) De verwachte overlevingstijd is ≥12 weken; 11) De functies van de belangrijkste organen zijn in wezen normaal, met ernstige disfunctie van bloed, hart, longen, lever, nieren, beenmerg en immunodeficiëntieziekten, die voldoen aan de vereisten van het schema: a) Routinematig bloedonderzoek: (behalve hemoglobine, geen bloedtransfusie binnen 14 dagen voor screening, geen gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF] en geen gebruik van correctieve behandeling binnen 7 dagen) i. Hemoglobine ≥ 90g/L. ik. Aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l; III. Aantal bloedplaatjes ≥ 50× 109/L; B) Biochemisch onderzoek: (albumine werd niet binnen 14 dagen getransfundeerd) i. Serumalbumine ≥ 29g/L; ik. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 keer de bovengrens van de normale waarde (ULN); III. Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 maal ULN;; IV. Creatinine Cr≤1,5 keer ULN of Cr-klaringssnelheid > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule is als volgt) Man: Cr-klaringssnelheid =((140- leeftijd) × lichaamsgewicht) /(72× bloed-Cr) Vrouw: Cr-klaring snelheid =((140- leeftijd) × lichaamsgewicht)/(72 Blood Cr-eenheid: mg/ml; V. Urine-eiwit < 2+ (als urine-eiwit ≥2+, kan 24-uurs (u) urine-eiwitkwantificatie worden uitgevoerd en 24-uurs urine-eiwitkwantificering < 1,0 g kan worden geregistreerd); C) Stollingsfunctie: APTT en INR)≤1,5×ULN (voor antistollingstherapie met een stabiele dosering, zoals heparine of warfarine met laag molecuulgewicht en INR kan worden gescreend binnen het verwachte therapeutische bereik van antistollingsmiddel); D) schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤ ULN; Als abnormaal is, moeten de T3- en T4-niveaus worden onderzocht en kunnen normale T3- en T4-niveaus worden geselecteerd; E) Kleurendoppler-echocardiografie: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) is groter dan of gelijk aan 60%.

  12) Als de patiënt lijdt aan een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV): het HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) moet lager zijn dan 2 × 103 IE/ml en hij is bereid een antivirale behandeling te ondergaan (volgens de lokale standaardbehandeling, zoals als entecavir) tijdens de studieperiode, en de arts zal beoordelen of de patiënt in aanmerking komt voor inschrijving op basis van de individuele situatie van de patiënt op voorwaarde dat het aantal viruskopieën wordt gecontroleerd; Hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA)-positieve patiënten moeten een antivirale behandeling krijgen volgens de lokale standaardbehandelingsrichtlijnen, en hun leverfunctie moet binnen de niveau 1 toename van CTCAE1 zijn.

  13) vruchtbare vrouwen: ze moeten ermee instemmen om zich te onthouden van seks (vermijd heteroseksuele gemeenschap) of om betrouwbare en effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende ten minste 120 dagen vanaf de ondertekening van het toestemmingsformulier tot de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. En de serum HCG-test moet binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling negatief zijn; En moet niet-lacterend zijn. Als een vrouwelijke patiënt menstrueert, de postmenopauzale toestand nog niet heeft bereikt (continue niet-menstruatieperiode ≥12 maanden en er geen andere redenen zijn gevonden dan de menopauze), en geen sterilisatie-operatie heeft ondergaan (zoals hysterectomie, bilaterale eileidersoperatie). ligatie of bilaterale ovariëctomie), wordt aangenomen dat de patiënt vruchtbaar is.

  14) Voor mannelijke patiënten van wie de partner een vrouw is in de vruchtbare leeftijd, moeten ze ermee instemmen zich te onthouden van seks gedurende ten minste 120 dagen vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of om betrouwbare en effectieve methoden voor anticonceptie te gebruiken . Mannelijke proefpersonen moeten er ook mee instemmen om gedurende dezelfde periode geen sperma te doneren. Mannelijke proefpersonen van wie de partner zwanger is, moeten condooms gebruiken en er zijn geen andere anticonceptiemethoden nodig.

Uitsluitingscriteria:

• 1) Cholangiocarcinoom, sarcomatoïde HCC, gemengd celcarcinoom en vezelplaatcelcarcinoom; Andere actieve kwaadaardige tumoren hebben behalve HCC binnen 5 jaar of tegelijkertijd. Gelokaliseerde tumoren die zijn genezen, zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, prostaatkanker in situ, baarmoederhalskanker in situ, borstkanker in situ, enz. kunnen in de groep worden opgenomen; 2) Patiënten die klaar zijn om een ​​orgaan- of allogene beenmergtransplantatie te ondergaan of eerder hebben ondergaan; 3) Andere experimentele medicijnen ontvangen binnen 28 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling; 4) Matige en ernstige ascites met klinische symptomen waarvoor een therapeutische punctie, drainage of Child-Pugh-score > 2 nodig is (behalve voor degenen die slechts een kleine hoeveelheid ascites vertonen op beeldvorming maar niet gepaard gaan met klinische symptomen); Ongecontroleerde of matige of meer pleurale effusie en pericardiale effusie; 5) Patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of een duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór de start van het onderzoek en de behandeling, zoals: bloedingsrisico of ernstige slokdarm- en maagspataderen, lokale actieve gastro-intestinale ulcera laesies, en aanhoudend fecaal occult bloed positief, kan niet in de groep worden opgenomen (als het fecaal occult bloed positief is in de basislijnperiode, kan het opnieuw worden gecontroleerd, als het na de nieuwe controle nog steeds positief is, moet het gastroduodenoscopie (EGD) ondergaan, en als de EGD slokdarm- en maagspataderen met risico op bloedingen aangeeft, kan deze niet worden opgenomen).

  6) Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of abces in de buik trad op binnen 6 maanden voor aanvang van de onderzoeksbehandeling; 7) Bekende erfelijke of verworven bloedingen (zoals stollingsstoornissen) of neiging tot trombose, zoals hemofiliepatiënten; Op dit moment, of in de nabije toekomst (binnen 10 dagen voor aanvang van de studiebehandeling), zijn volledige doses orale anticoagulantia of injectie-anticoagulantia of trombolytica gebruikt voor therapeutische doeleinden (lage dosis aspirine en laagmoleculaire heparine zijn toegestaan ​​voor preventief gebruik); 8) Aspirine (> 325 mg/dag (maximale antibloedplaatjesdosis) of dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol worden momenteel gebruikt of recentelijk gebruikt (binnen 10 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling); 9) Trombose of embolie trad op binnen 6 maanden vóór de start van de studie, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct) en longembolie; 10) Er zijn klinische symptomen of ziekten van het hart die niet goed onder controle zijn, zoals: (1) Hartinsufficiëntie boven Graad II volgens de normen van de New York Heart Association (NYHA) of Cardiale Doppler-kleurenonderzoek: LVEF (Left Ventricular Ejectiefractie) < 50%; (2) Instabiele angina pectoris; (3) een hartinfarct vond plaats binnen een jaar voor aanvang van onderzoek en behandeling; (4) Klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie heeft behandeling of interventie nodig; (5) QTc > 450 ms (mannelijk); QTc>470ms (vrouwelijk) (QTc-interval wordt berekend met de Fridericia-formule; als de QTc abnormaal is, kan deze driemaal per 2 minuten continu worden gedetecteerd en kan de gemiddelde waarde worden genomen); 11) Lijdt aan hypertensie, die niet goed onder controle kan worden gehouden met antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg) (gebaseerd op het gemiddelde van bloeddrukmetingen verkregen door ≥2 metingen), is het toegestaan ​​om de bovenstaande parameters te realiseren door antihypertensiva te gebruiken; Hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie is in het verleden opgetreden; 12) Ernstige vasculaire ziekten (bijvoorbeeld aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente trombose van de perifere arterie) traden op binnen 6 maanden vóór de start van de studiebehandeling; Ernstige, niet-genezende of gespleten wonden en actieve zweren of onbehandelde fracturen; Grote chirurgische behandeling ondergaan (behalve diagnose) binnen 4 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling of verwachte grote chirurgische behandeling tijdens de onderzoeksperiode; 13) Kan geen pillen slikken, malabsorptiesyndroom of een aandoening die gastro-intestinale absorptie beïnvloedt; U heeft darmobstructie gehad en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie gehad binnen 6 maanden voor aanvang van het onderzoek, inclusief onvolledige obstructie gerelateerd aan de oorspronkelijke ziekte of waarbij routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding nodig was: Bij de eerste diagnose kunnen patiënten met tekenen/symptomen van onvolledige obstructie/obstructiesyndroom/darmobstructie worden opgenomen in het onderzoek als ze een definitieve (chirurgische) behandeling krijgen om de symptomen te verlichten; 14) Er zijn aanwijzingen dat er pneumoperitoneum is dat niet kan worden verklaard door een punctie of een recente chirurgische ingreep; 15) vroegere of huidige metastase van het centrale zenuwstelsel; Gemetastaseerde ziekten waarbij belangrijke luchtwegen of bloedvaten betrokken zijn (bijvoorbeeld poortaderstam of vena cava die volledig is afgesloten als gevolg van tumorinvasie moet worden uitgesloten van de groep, poortaderstam verwijst naar de samenvloeiing van miltader en superieure mesenteriale ader en de vertakking waar de leverpoortader zich splitst in linker en rechter vertakkingen) of grote mediastinale tumormassa in het midden (minder dan 30 mm van carina); 16) Degenen met een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie; Op dit moment zijn patiënten met interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte, of patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte die hormoontherapie nodig hebben, of andere patiënten met longfibrose, georganiseerde pneumonie (bijvoorbeeld bronchiolitis obliterans), pneumoconiose, drugsgerelateerde pneumonie, idiopathische pneumonie of proefpersonen met tekenen van actieve pneumonie of ernstige verslechtering van de longfunctie op computertomografie (CT) van de borst tijdens de screeningperiode mogen stralingspneumonie in het stralingsveld hebben. Actieve tuberculose; 17) Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte en mogelijk recidief (inclusief maar niet beperkt tot auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie [proefpersonen die alleen met hormoonvervangende therapie onder controle kunnen worden gebracht) kunnen opgenomen worden]); Onderwerpen die lijden aan huidziekten zonder systematische behandeling, zoals vitiligo, psoriasis, alopecia, gecontroleerde diabetes type I behandeld met insuline of astma in de kindertijd, zijn volledig verlicht en volwassenen kunnen zonder enige tussenkomst worden opgenomen; Astmapatiënten die luchtwegverwijders nodig hebben voor medische interventie kunnen niet worden opgenomen; 18) Gebruik immunosuppressiva of systemische hormoontherapie binnen 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling om het doel van immunosuppressie te bereiken (de dosis is > 10 mg/dag prednison of andere therapeutische hormonen); 19) Sterke CYP3A4/CYP2C19-inductoren die binnen 14 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling zijn gebruikt, zijn rifampicine (en zijn analogen) en Hypericum perforatum of sterke CYP3A4/CYP2C19-remmers; 20) Het is bekend dat er een voorgeschiedenis is van ernstige allergie voor elk monoklonaal antilichaam en anti-angiogenese gerichte geneesmiddelen; 21) Ernstige infectie binnen 4 weken voor aanvang van onderzoek en behandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname als gevolg van infectie, bacteriëmie of complicaties van ernstige longontsteking; Therapeutische antibiotica werden oraal of intraveneus toegediend binnen 2 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling (patiënten die preventieve antibiotica krijgen (patiënten die bijvoorbeeld urineweginfectie of verergering van chronische obstructieve longziekte voorkomen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek); 22) patiënten met aangeboren of verworven immunodeficiëntie (zoals HIV-geïnfecteerde mensen); 23) Co-infectie met hepatitis B en hepatitis C; 24) eerder andere anti-PD-1-antilichaamtherapie of andere immunotherapie tegen PD-1/PD-L1 hebben gekregen, of eerder apatinib-therapie hebben gekregen; 25) Hij heeft een levend verzwakt vaccin gekregen binnen 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling, of zal naar verwachting een dergelijk vaccin nodig hebben binnen 60 dagen na de laatste toediening van adebelizumab.

  26) Volgens het oordeel van de onderzoeker heeft de patiënt andere factoren die de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden of ertoe kunnen leiden dat de studie halverwege moet worden beëindigd, zoals alcoholisme, drugsmisbruik, andere ernstige ziekten (waaronder psychische aandoeningen) die een gecombineerde behandeling vereisen, ernstige afwijkingen bij laboratoriumonderzoek, en familie of samenleving.