Adebrelimab, Camrelizumab plus Apatinib jako léčba první linie u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• 1) Pacienti se dobrovolně připojili k této studii a podepsali informovaný souhlas; 2) ≥ 18 let (počítáno v den podpisu informovaného souhlasu), lze použít muže i ženy; 3) Pacienti s pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem potvrzeným histologicky nebo cytologií (stadium Ⅰb); Pacienti s hepatocelulárním karcinomem diagnostikovaným podle diagnostických kritérií EASL/AASLD, histopatologie nebo cytologie nejsou vhodní pro operaci nebo lokální léčbu, nebo progredují po operaci a/nebo lokální léčbě (stadium II); 4) Subjekty musí být schopny poskytnout čerstvé nebo archivované nádorové tkáně (tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu [FFPE] nebo alespoň 5 nebarvených sklíček FFPE) a jejich patologické zprávy. Pokud mohou subjekty poskytnout méně než 5 neobarvených sklíček nebo je nádorová tkáň nedostupná (například z důvodu předchozích diagnostických testů), po diskusi jim může být povoleno připojit se ke skupině podle konkrétních okolností; 5) U pacientů, u kterých došlo po lokální léčbě k progresi, byla lokální léčba (včetně mimo jiné chirurgického zákroku, radioterapie, embolizace jaterní tepny, TACE, perfuze jaterní tepny, radiofrekvenční ablace, kryoablace nebo perkutánní injekce etanolu) dokončena nejméně 4 týdny před základní zobrazovací sken a toxické reakce způsobené lokální léčbou (kromě alopecie) musí být obnoveny do pátého vydání Národního institutu pro rakovinu-General Terminology Standard for Adverse Events (NCI-CTCAEV 5.

  6) nikdy předtím nebyla systematicky léčena pro HCC; 7) Existuje alespoň jedna měřitelná léze (podle požadavků RECISTv1.1 je dlouhý průměr měřitelné léze při spirálním CT skenování ≥10 mm nebo krátký průměr oteklých lymfatických uzlin je ≥ 15 mm; Léze, které obdržely lokální léčbu v minulosti lze použít jako cílové léze po definitivní progresi podle standardu RECISTv1.1) 8 8) Child-Pugh klasifikace jaterních funkcí: A nebo B) 9) Skóre fyzické kondice Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) ) je 0 ~ 2; 10) Očekávaná doba přežití je ≥12 týdnů; 11) Funkce hlavních orgánů jsou v zásadě normální, se závažnou dysfunkcí krve, srdce, plic, jater, ledvin, kostní dřeně a imunodeficiencí, které splňují požadavky schématu: a) Rutinní vyšetření krve: (kromě hemoglobinu, ne krevní transfuze během 14 dnů před screeningem, zákaz použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF] a zákaz použití korektivní léčby během 7 dnů) i. Hemoglobin ≥ 90 g/l. II. počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l; III. počet krevních destiček ≥ 50× 109/l; B) Biochemické vyšetření: (albumin nebyl podán do 14 dnů) i. sérový albumin ≥ 29 g/l; II. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN); III. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 krát ULN;; Iv. Kreatinin Cr ≤ 1,5násobek ULN nebo Cr clearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec je následující) Muž: Cr clearance =((140- věk) × tělesná hmotnost) /(72× Cr v krvi) Žena: Cr clearance rychlost =((140- věk) × tělesná hmotnost)/(72 jednotek Cr v krvi: mg/ml; V. Bílkoviny v moči < 2+ (pokud bílkoviny v moči ≥2+, lze provést 24hodinovou (h) kvantifikaci bílkovin v moči) a lze zapsat 24hodinovou kvantifikaci bílkovin v moči < 1,0 g); C) Koagulační funkce: APTT a INR)≤1,5×ULN (pro antikoagulační terapii se stabilním dávkováním, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, a INR lze vyšetřovat v rámci očekávaného terapeutického rozmezí antikoagulancia); D) hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ ULN; Pokud jsou abnormální, měly by být vyšetřeny hladiny T3 a T4 a lze zvolit normální hladiny T3 a T4; E) Barevná dopplerovská echokardiografie: Ejekční frakce levé komory (LVEF) je větší nebo rovna 60 %.

  12) Pokud pacient trpí aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV): HBV-deoxyribonukleová kyselina (DNA) musí být nižší než 2× 103 IU/ml a je ochoten podstoupit antivirovou léčbu (podle místní standardní léčby, např. jako entekavir) během období studie a lékař posoudí, zda je pacient způsobilý k zařazení podle individuální situace pacienta za podmínky sledování počtu kopií viru; Pacienti pozitivní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV) musí dostávat antivirovou léčbu podle místních standardních léčebných pokynů a jejich jaterní funkce by měla být v rámci úrovně 1 zvýšení CTCAE1.

  13) fertilní ženy: musí souhlasit s tím, že se zdrží sexu (vyhnou se heterosexuálnímu styku) nebo budou používat spolehlivé a účinné metody antikoncepce po dobu nejméně 120 dnů od podpisu formuláře informovaného souhlasu do posledního podání studovaného léku. Test HCG v séru musí být negativní do 7 dnů před zahájením studijní léčby; A musí být nelaktující. Pokud pacientka menstruovala, ještě nedosáhla postmenopauzálního stavu (nepřetržité nemenstruační období ≥ 12 měsíců a nebyly nalezeny žádné jiné důvody kromě menopauzy) a nepodstoupila sterilizační operaci (jako je hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie), má se za to, že pacient má plodnost.

  14) U pacientů mužského pohlaví, jejichž partnerkou je žena v plodném věku, musí souhlasit s tím, že se zdrží sexu po dobu nejméně 120 dnů od podpisu formuláře informovaného souhlasu do posledního podání studovaného léku, nebo že budou používat spolehlivé a účinné metody antikoncepce. . Muži také musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během stejného období. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí používat kondomy a nejsou potřeba žádné jiné antikoncepční metody.

Kritéria vyloučení:

• 1) Cholangiokarcinom, sarkomatoidní HCC, smíšený buněčný karcinom a karcinom z vláknitých buněk; Mít jiné aktivní zhoubné nádory kromě HCC do 5 let nebo ve stejnou dobu. Lokalizované nádory, které byly vyléčeny, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchová rakovina močového měchýře, rakovina prostaty in situ, rakovina děložního čípku in situ, rakovina prsu in situ atd., mohou být zahrnuty do skupiny; 2) Pacienti, kteří jsou připraveni podstoupit nebo již dříve podstoupili orgánovou nebo alogenní transplantaci kostní dřeně; 3) obdržel další experimentální léky do 28 dnů před zahájením studijní léčby; 4) Středně těžký a těžký ascites s klinickými příznaky vyžaduje terapeutickou punkci, drenáž nebo Child-Pugh skóre > 2 (s výjimkou těch, kteří na zobrazení vykazují pouze malé množství ascitu, ale nejsou doprovázeni klinickými příznaky); Nekontrolovaný nebo střední nebo vyšší pleurální výpotek a perikardiální výpotek; 5) Pacienti, kteří mají v anamnéze gastrointestinální krvácení nebo mají jasnou tendenci ke gastrointestinálnímu krvácení během 6 měsíců před zahájením studie a léčby, jako jsou: riziko krvácení nebo závažné jícnové a žaludeční varixy, lokální aktivní léze gastrointestinálních vředů a perzistentní skrytá krev ve stolici pozitivní, nelze zařadit do skupiny (pokud je skrytá krev ve stolici pozitivní ve výchozím období, lze ji znovu zkontrolovat, pokud je po kontrole stále pozitivní, musí podstoupit gastroduodenoskopii (EGD) a pokud EGD ukazuje na jícnové a žaludeční varixy s rizikem krvácení, nelze jej zahrnout).

  6) Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace nebo abdominální absces se objevily během 6 měsíců před zahájením studijní léčby; 7) Známé dědičné nebo získané krvácení (jako je koagulační dysfunkce) nebo tendence k trombóze, jako jsou pacienti s hemofilií; V současnosti nebo v blízké budoucnosti (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) se k terapeutickým účelům používají perorální nebo injekční antikoagulancia v plné dávce nebo trombolytika (nízkodávkovaný aspirin a nízkomolekulární heparin povoleno pro preventivní použití); 8) Aspirin (> 325 mg/den (maximální protidestičková dávka) nebo dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel a cilostazol se v současné době používají nebo užívají nedávno (do 10 dnů před zahájením studijní léčby); 9) Do 6 měsíců došlo k trombóze nebo embolii před začátkem studie, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodného ischemického záchvatu, mozkového krvácení, mozkového infarktu) a plicní embolie; 10) Existují klinické příznaky nebo onemocnění srdce, které nejsou dobře kontrolovány, jako například: (1) Srdeční nedostatečnost vyššího stupně než II podle standardů newyorské srdeční asociace (NYHA) nebo barevné dopplerovské vyšetření srdce: LVEF (levá komora ejekční frakce) < 50 %; (2) Nestabilní angina pectoris; (3) k infarktu myokardu došlo během jednoho roku před zahájením studie a léčby; (4) klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžaduje léčbu nebo intervenci; (5) QTc > 450 ms (samci); QTc>470 ms (žena) (interval QTc se vypočítá podle Fridericia vzorce; Pokud je QTc abnormální, může být nepřetržitě detekováno třikrát každé 2 minuty a lze vzít průměrnou hodnotu); 11) U hypertenze, kterou nelze dobře kontrolovat antihypertenzivy (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg) (na základě průměru hodnot TK získaných ≥2 měřeními), je povoleno realizovat výše uvedené parametry použitím antihypertenzní terapie; V minulosti se vyskytla hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; 12) Závažná vaskulární onemocnění (například aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferní tepny) se objevila během 6 měsíců před zahájením studijní léčby; Těžké, nezhojené nebo rozštěpené rány a aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny; podstoupil rozsáhlou chirurgickou léčbu (kromě diagnózy) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávanou rozsáhlou chirurgickou léčbu během období studie; 13) Nemůže polykat pilulky, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav, který ovlivňuje gastrointestinální absorpci; Trpěli střevní obstrukcí a/nebo měli klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce během 6 měsíců před zahájením studie, včetně neúplné obstrukce související s původním onemocněním nebo vyžadující rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu: Při počáteční diagnóze pacienti se známkami/symptomy neúplné obstrukce/obstrukčního syndromu/obstrukce střev mohou být přijati do studie, pokud dostanou definitivní (chirurgickou) léčbu ke zmírnění symptomů; 14) Existují důkazy, že existuje pneumoperitoneum, které nelze vysvětlit punkcí nebo nedávnou chirurgickou operací; 15) minulé nebo současné metastázy centrálního nervového systému; Metastatická onemocnění zahrnující velké dýchací cesty nebo krevní cévy (například kmen portální žíly nebo dutá žíla, která je zcela uzavřena v důsledku invaze nádoru, je třeba vyloučit ze skupiny, kmen portální žíly se týká soutoku slezinné žíly a horní mezenterické žíly a horní mezenterické žíly. větev, kde se jaterní portální žíla dělí na levou a pravou větev) nebo velký mediastinální nádor ve středu (méně než 30 mm od kariny); 16) Ti s anamnézou jaterní encefalopatie; V současné době jsou pacienti s intersticiální pneumonií nebo intersticiální plicní nemocí nebo pacienti s předchozí anamnézou intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní choroby vyžadující hormonální léčbu nebo jiní jedinci s plicní fibrózou, organizovanou pneumonií (například bronchiolitis obliterans), pneumokoniózou, související s léky pneumonie, idiopatická pneumonie nebo subjekty s prokázanou aktivní pneumonií nebo závažným poškozením plicních funkcí na hrudní počítačové tomografii (CT) během období screeningu mohou mít radiační pneumonii v radiačním poli. aktivní tuberkulóza; 17) Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze a možná recidiva (včetně mimo jiné autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy [jedinci, kteří mohou být kontrolováni pouze hormonální substituční terapií, mohou být zahrnut]); Subjektům trpícím kožními chorobami bez systematické léčby, jako je vitiligo, lupénka, alopecie, kontrolovaný diabetes I. typu léčené inzulinem nebo astma v dětství, se zcela ulevilo a dospělí mohou být zařazeni bez jakéhokoli zásahu; Astmatici, kteří potřebují bronchodilatanci pro lékařskou intervenci, nemohou být zahrnuti; 18) Použijte imunosupresivní nebo systémovou hormonální terapii do 14 dnů před zahájením studijní léčby k dosažení účelu imunosuprese (dávka je > 10 mg/den prednisonu nebo jiných terapeutických hormonů); 19) Silné induktory CYP3A4/CYP2C19 používané během 14 dnů před zahájením studijní léčby zahrnují rifampicin (a jeho analogy) a Hypericum perforatum nebo silné inhibitory CYP3A4/CYP2C19; 20) Je známo, že v anamnéze existuje těžká alergie na jakoukoli monoklonální protilátku a léky cílené proti angiogenezi; 21) Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studie a léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace v důsledku infekce, bakteriémie nebo komplikací těžkého zápalu plic; Terapeutická antibiotika byla podávána perorálně nebo intravenózně během 2 týdnů před zahájením studijní léčby (pacienti, kteří dostávali preventivní antibiotika (například pacienti, kteří předcházejí infekci močových cest nebo exacerbaci chronické obstrukční plicní nemoci, jsou způsobilí k účasti ve studii); 22) pacienti s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí (jako jsou lidé infikovaní HIV); 23) Souběžná infekce hepatitidou B a hepatitidou C; 24) dříve užíval jinou anti-PD-1 protilátkovou terapii nebo jinou imunoterapii proti PD-1/PD-L1 nebo dříve dostával terapii apatinibem; 25) Dostal živou atenuovanou vakcínu během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo se očekává, že takovou vakcínu bude potřebovat do 60 dnů po posledním podání adebelizumabu.

  26) Podle úsudku výzkumníka má pacient další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo způsobit nucené ukončení studie na půl cesty, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující kombinovanou léčbu, závažná abnormality laboratorního vyšetření a rodina nebo společnost.