Adebrelimab, Camrelizumab Plus Apatinib som førstelinjebehandling hos pasienter med avansert hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

• 1) Pasienter meldte seg frivillig til å delta i denne studien og signerte informert samtykke; 2) ≥ 18 år gammel (beregnet på dagen for signering av informert samtykke), både menn og kvinner kan brukes; 3) Pasienter med avansert eller metastatisk solid tumor bekreftet av histologi eller cytologi (stadium Ⅰb); Pasienter med hepatocellulært karsinom diagnostisert av EASL/AASLD diagnostiske kriterier, histopatologi eller cytologi er ikke egnet for kirurgi eller lokal behandling, eller fremgang etter kirurgi og/eller lokal behandling (stadium II); 4) Forsøkspersonene må kunne gi ferskt eller arkivert tumorvev (formalinfiksert, parafininnstøpt [FFPE] vevsblokker eller minst 5 ufargede FFPE-objektglass) og deres patologiske rapporter. Hvis forsøkspersonene kan gi mindre enn 5 ufargede lysbilder eller svulstvevet er utilgjengelig (for eksempel på grunn av tidligere diagnostiske tester), kan de etter diskusjon få lov til å bli med i gruppen i henhold til de spesifikke omstendighetene; 5) For pasienter som har utviklet seg etter lokal behandling, er lokal behandling (inkludert men ikke begrenset til kirurgi, strålebehandling, leverarterieembolisering, TACE, leverarterieperfusjon, radiofrekvensablasjon, kryoablasjon eller perkutan etanolinjeksjon) fullført minst 4 uker før baseline avbildningsskanningen, og de toksiske reaksjonene forårsaket av lokal behandling (unntatt alopecia) må gjenopprettes til den femte utgaven av National Cancer Institute-General Terminology Standard for Adverse Events (NCI-CTCAEV 5.

  6) Aldri mottatt noen systematisk behandling for HCC før; 7) Det er minst én målbar lesjon (i henhold til kravene i RECISTv1.1 er den lange diameteren til den målbare lesjonen i spiral CT-skanning ≥10 mm eller den korte diameteren til hovne lymfeknuter er ≥ 15 mm; lesjoner som har fått lokal behandling i fortiden kan brukes som mållesjoner etter bestemt fremgang i henhold til RECISTv1.1 standard) 8 8) Child-Pugh leverfunksjonsklassifisering: A eller B) 9) Skåren for fysisk tilstand til Eastern Cancer Cooperative Group (ECOG) ) er 0 ~ 2; 10) Forventet overlevelsestid er ≥12 uker; 11) Funksjonene til store organer er i utgangspunktet normale, med alvorlig dysfunksjon av blod, hjerte, lunge, lever, nyre, benmarg og immunsviktsykdommer, som oppfyller kravene i ordningen: a) Rutinemessig blodundersøkelse: (Unntatt hemoglobin, nei blodtransfusjon innen 14 dager før screening, ingen bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF] og ingen bruk av korrigerende behandling innen 7 dager) i. Hemoglobin ≥ 90g/L. Ii. Nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L; iii. Blodplateantall ≥ 50 × 109/L; B) Biokjemisk undersøkelse: (albumin ble ikke transfundert innen 14 dager) i. Serumalbumin ≥ 29g/L; Ii. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)≤2,5 ganger øvre grense for normalverdi (ULN); iii. Total bilirubin (TBIL)≤1,5 ganger ULN；; Iv. Kreatinin Cr≤1,5 ganger ULN eller Cr clearance rate > 50mL/min(Cockcroft-Gault formelen er som følger) Hann: Cr clearance rate =((140- alder) × kroppsvekt) /(72× blod Cr) Kvinne: Cr clearance rate =((140- alder) × kroppsvekt)/(72 Blood Cr-enhet: mg/ml; V. Urinprotein < 2+ (hvis urinprotein ≥2+, kan 24-timers (h) urinproteinkvantifisering utføres , og 24-timers urinproteinkvantifisering < 1,0 g kan registreres); C) Koagulasjonsfunksjon: APTT og INR)≤1,5×ULN (for antikoagulantbehandling med stabil dosering som lavmolekylært heparin eller warfarin og INR kan screenes innenfor det forventede terapeutiske området for antikoagulant); D) skjoldbruskkjertelstimulerende hormon (TSH) ≤ ULN; Hvis unormalt, bør T3- og T4-nivåer undersøkes, og normale T3- og T4-nivåer kan velges; E) Farge Doppler ekkokardiografi: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) er større enn eller lik 60 %.

  12) Hvis pasienten lider av aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon: HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) må være mindre enn 2×103 IE/ml og han er villig til å motta antiviral behandling (i henhold til lokal standardbehandling, f.eks. som entecavir) i løpet av studieperioden, og legen vil vurdere om pasienten er kvalifisert for registrering i henhold til pasientens individuelle situasjon under forutsetning av å overvåke viruskopinummeret; Hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA)-positive pasienter må motta antiviral behandling i henhold til lokale standard behandlingsretningslinjer, og deres leverfunksjon skal være innenfor nivå 1-økningen av CTCAE1.

  13) fertile kvinner: de må gå med på å avstå fra sex (unngå heteroseksuelt samleie) eller bruke pålitelige og effektive prevensjonsmetoder i minst 120 dager fra signering av skjemaet for informert samtykke til siste administrering av studiemedikamentet. Og serum-HCG-testen må være negativ innen 7 dager før start av studiebehandlingen; Og må være ikke-ammende. Hvis en kvinnelig pasient har menstruert, ennå ikke har nådd postmenopausal tilstand (kontinuerlig ikke-menstruell periode ≥12 måneder, og ingen andre årsaker er funnet unntatt overgangsalder), og ikke har mottatt steriliseringskirurgi (som hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), anses det at pasienten har fertilitet.

  14) For mannlige pasienter hvis partner er en kvinne i fertil alder, må de godta å avstå fra sex i minst 120 dager fra signering av informert samtykkeskjema til siste administrering av studiemedikamentet, eller å bruke pålitelige og effektive metoder for prevensjon . Mannlige forsøkspersoner må også samtykke i å ikke donere sæd i samme periode. Mannlige forsøkspersoner hvis partnere er gravide må bruke kondom, og ingen andre prevensjonsmetoder er nødvendig.

Ekskluderingskriterier:

• 1) Kolangiokarsinom, sarcomatoid HCC, blandet cellekarsinom og fiberplatecellekarsinom; Har andre aktive ondartede svulster unntatt HCC innen 5 år eller samtidig. Lokaliserte svulster som er kurert, slik som basalcellekarsinom i hud, plateepitelkarsinom i hud, overfladisk blærekreft, prostatakreft in situ, livmorhalskreft in situ, brystkreft in situ, etc., kan inkluderes i gruppen; 2) Pasienter som er klare til å gjennomgå eller tidligere har fått organ- eller allogen benmargstransplantasjon; 3) Mottok andre eksperimentelle legemidler innen 28 dager før studiebehandlingen startet; 4) Moderat og alvorlig ascites med kliniske symptomer krever terapeutisk punktering, drenering eller Child-Pugh-score > 2 (bortsett fra de som bare viser en liten mengde ascites på bildediagnostikk, men som ikke er ledsaget av kliniske symptomer); Ukontrollert eller moderat eller over pleural effusjon og perikardiell effusjon; 5) Pasienter som har en historie med gastrointestinal blødning eller har en klar tendens til gastrointestinal blødning innen 6 måneder før starten av studien og behandlingen, slik som: blødningsrisiko eller alvorlige esophageal og gastriske varicer, lokale aktive gastrointestinale sårlesjoner, og vedvarende fekalt okkult blod positivt, kan ikke inkluderes i gruppen (hvis det fekale okkult blodet er positivt i baseline-perioden, kan det kontrolleres på nytt, hvis det fortsatt er positivt etter rekontrollen, må det gjennomgå gastroduodenoskopi (EGD), og hvis EGD indikerer blødningsrisiko esophageal og gastrisk varicer, kan den ikke inkluderes).

  6) Abdominal fistel, gastrointestinal perforering eller abdominal abscess oppstod innen 6 måneder før starten av studiebehandlingen; 7) Kjent arvelig eller ervervet blødning (som koagulasjonsdysfunksjon) eller trombotiske tendenser, slik som hemofilipasienter; For tiden, eller i nær fremtid (innen 10 dager før start av studiebehandlingen), har fulldose orale eller injeksjonsantikoagulanter eller trombolytiske legemidler blitt brukt til terapeutiske formål (lavdose aspirin og lavmolekylært heparin er tillatt for forebyggende bruk); 8) Aspirin (> 325 mg/dag (maksimal blodplatehemmende dose) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol brukes for tiden eller nylig (innen 10 dager før studiebehandlingens start); 9) Trombose eller emboli oppstod innen 6 måneder før studiestart, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk angrep, hjerneblødning, hjerneinfarkt) og lungeemboli; 10) Det er kliniske symptomer eller sykdommer i hjertet som ikke er godt kontrollert, slik som: (1) Hjerteinsuffisiens over grad II i henhold til standardene til New York Heart Association (NYHA) eller hjertefarge-dopplerundersøkelse: LVEF (venstre ventrikkel) Ejeksjonsfraksjon) < 50 %; (2) Ustabil angina pectoris; (3) hjerteinfarkt oppstod innen ett år før studiestart og behandling; (4) Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi trenger behandling eller intervensjon; (5) QTc > 450 ms (hann); QTc>470ms (kvinne) (QTc-intervall beregnes ved Fridericia-formelen; Hvis QTc er unormalt, kan det oppdages kontinuerlig tre ganger hvert 2. minutt, og gjennomsnittsverdien kan tas); 11) Lider av hypertensjon, som ikke kan kontrolleres godt av antihypertensive legemidler (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg) (basert på gjennomsnittet av BP-avlesninger oppnådd ved ≥2 målinger), er det tillatt å realisere parametrene ovenfor ved å bruke antihypertensiv terapi; Hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati har forekommet tidligere; 12) Større vaskulære sykdommer (for eksempel aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arterietrombose) oppstod innen 6 måneder før studiebehandlingen startet; Alvorlige, uhelte eller delte sår og aktive sår eller ubehandlede brudd; Mottok større kirurgisk behandling (unntatt diagnose) innen 4 uker før studiebehandlingens start eller forventet større kirurgisk behandling i løpet av studieperioden; 13) Kan ikke svelge piller, malabsorpsjonssyndrom eller noen tilstand som påvirker gastrointestinal absorpsjon; Har lidd av tarmobstruksjon og/eller hatt kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon innen 6 måneder før studiestart, inkludert ufullstendig obstruksjon relatert til den opprinnelige sykdommen eller som krever rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring: Ved første diagnose , kan pasienter med tegn/symptomer på ufullstendig obstruksjon/obstruksjonssyndrom/intestinal obstruksjon tas inn i studien dersom de får definitiv (kirurgisk) behandling for å lindre symptomer; 14) Det er bevis på at det er pneumoperitoneum som ikke kan forklares ved punktering eller nylig kirurgisk inngrep; 15) tidligere eller nåværende metastaser i sentralnervesystemet; Metastatiske sykdommer som involverer store luftveier eller blodårer (for eksempel portalvenestammen eller vena cava som er fullstendig okkludert på grunn av tumorinvasjon må ekskluderes fra gruppen, portalvenestrunken refererer til sammenløpet av miltvenen og mesenterialvenen superior og gren der hepatisk portvene deler seg i venstre og høyre gren) eller stor mediastinal tumormasse i midten (mindre enn 30 mm fra carina); 16) De med en historie med hepatisk encefalopati; For tiden pasienter med interstitiell lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom, eller pasienter med tidligere interstitiell lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom som krever hormonbehandling, eller andre personer med lungefibrose, organisert lungebetennelse (for eksempel bronchiolitis obliterans), pneumokoniose, medikamentrelatert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller forsøkspersoner med tegn på aktiv lungebetennelse eller alvorlig svekkelse av lungefunksjonen på thorax-computertomografi (CT) i løpet av screeningsperioden tillates å ha strålingslungebetennelse i strålefeltet. Aktiv tuberkulose; 17) Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom og mulig tilbakefall (inkludert, men ikke begrenset til autoimmun hepatitt, interstitiell lungebetennelse, uveitt, enteritt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hypertyreose, hypotyreose [pasienter som kun kan kontrolleres med hormonbehandling inkluderes]); Personer som lider av hudsykdommer uten systematisk behandling, som vitiligo, psoriasis, alopecia, kontrollert type I diabetes behandlet med insulin eller astma i barndommen har blitt fullstendig lindret, og voksne kan inkluderes uten intervensjon; Astmatiske pasienter som trenger bronkodilatatorer for medisinsk intervensjon kan ikke inkluderes; 18) Bruk immunsuppressiv eller systemisk hormonbehandling innen 14 dager før studiebehandlingen starter for å oppnå formålet med immunsuppresjon (dosen er > 10 mg/dag av prednison eller andre terapeutiske hormoner); 19) Sterke CYP3A4/CYP2C19-induktorer brukt innen 14 dager før start av studiebehandling inkluderer rifampicin (og dets analoger) og Hypericum perforatum eller sterke CYP3A4/CYP2C19-hemmere; 20) Det er kjent at det er en historie med alvorlig allergi mot ethvert monoklonalt antistoff og anti-angiogenese-målrettede legemidler; 21) Alvorlig infeksjon innen 4 uker før start av studie og behandling, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse på grunn av infeksjon, bakteriemi eller komplikasjoner av alvorlig lungebetennelse; Terapeutiske antibiotika ble gitt oralt eller intravenøst ​​innen 2 uker før starten av studiebehandlingen (pasienter som får forebyggende antibiotika (for eksempel pasienter som forhindrer urinveisinfeksjon eller forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom er kvalifisert til å delta i studien); 22) pasienter med medfødt eller ervervet immunsvikt (som HIV-infiserte personer); 23) Samtidig infeksjon med hepatitt B og hepatitt C; 24) Tidligere mottatt annen anti-PD-1 antistoffbehandling eller annen immunterapi mot PD-1/PD-L1, eller tidligere mottatt apatinibbehandling; 25) Han har mottatt levende svekket vaksinebehandling innen 28 dager før starten av studiebehandlingen, eller forventet å trenge slik vaksine innen 60 dager etter siste administrering av adebelizumab.

  26) Etter forskerens vurdering har pasienten andre faktorer som kan påvirke studieresultatene eller føre til at studien tvinges til å avsluttes halvveis, som alkoholisme, rusmisbruk, andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske lidelser) som krever kombinert behandling, alvorlig laboratorieundersøkelse abnormiteter, og familie eller samfunn.