Адебрелимаб, камрелизумаб плюс апатиниб в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой

Критерии включения:

• 1) пациенты вызвались присоединиться к этому исследованию и подписали информированное согласие; 2) ≥ 18 лет (исчисляется на день подписания информированного согласия), могут использоваться как мужчины, так и женщины; 3) пациенты с распространенной или метастатической солидной опухолью, подтвержденной гистологически или цитологически (стадия Ⅰb); Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, диагностированной по диагностическим критериям EASL/AASLD, гистопатологии или цитологии, не подходят для хирургического вмешательства или местного лечения или прогрессируют после операции и/или местного лечения (стадия II); 4) Субъекты должны быть в состоянии предоставить свежие или заархивированные опухолевые ткани (фиксированные в формалине, залитые в парафин [FFPE] блоки тканей или не менее 5 неокрашенных слайдов FFPE) и свои патологические отчеты. Если субъекты могут предоставить менее 5 неокрашенных предметных стекол или опухолевая ткань недоступна (например, из-за предыдущих диагностических тестов), после обсуждения им может быть разрешено присоединиться к группе в соответствии с конкретными обстоятельствами; 5) Для пациентов с прогрессированием после местного лечения местное лечение (включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, эмболизацию печеночной артерии, ТАХЭ, перфузию печеночной артерии, радиочастотную абляцию, криоаблацию или чрескожное введение этанола) было завершено не менее чем за 4 недели до базовое сканирование изображений и токсические реакции, вызванные местным лечением (за исключением алопеции), должны быть восстановлены до пятого издания Стандарта общей терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (NCI-CTCAEV 5.

  6) никогда ранее не получал систематического лечения ГЦК; 7) Имеется хотя бы одно измеримое образование (в соответствии с требованиями RECISTv1.1 длинный диаметр измеряемого образования при спиральной КТ ≥10 мм или короткий диаметр увеличенных лимфатических узлов ≥ 15 мм; поражения, получившие местное лечение в прошлом может быть использовано в качестве целевых поражений после определенного прогресса в соответствии со стандартом RECISTv1.1) 8 8) Классификация функции печени по Чайлд-Пью: A или B) 9) Оценка физического состояния Восточной кооперативной группы по раку (ECOG) ) составляет 0 ~ 2; 10) ожидаемое время выживания составляет ≥12 недель; 11) Функции основных органов в основном нормальные, при тяжелых нарушениях функции крови, сердца, легких, печени, почек, костного мозга и иммунодефицитных заболеваниях, отвечающих требованиям схемы: а) Рутинное исследование крови: (Кроме гемоглобина, нет переливание крови в течение 14 дней до скрининга, отсутствие использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [Г-КСФ] и отсутствие применения корректирующего лечения в течение 7 дней) i. Гемоглобин ≥ 90 г/л. II. Количество нейтрофилов ≥ 1,5×109/л; III. Количество тромбоцитов ≥ 50×109/л; Б) Биохимическое исследование: (альбумин не переливался в течение 14 дней) i. Альбумин сыворотки ≥ 29 г/л; II. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); III. Общий билирубин (ТБИЛ)≤1,5 раз ВГН；; Ив. Cr креатинина ≤1,5 ​​раза выше ВГН или скорость клиренса Cr > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта выглядит следующим образом) Мужчины: скорость клиренса Cr = ((140-возраст) × масса тела) /(72× Cr в крови) Женщины: клиренс Cr скорость = ((140-возраст) × масса тела)/(72 Единица Cr крови: мг/мл; V. Белок в моче < 2+ (если белок в моче ≥2+, можно провести 24-часовое (ч) количественное определение белка в моче , и 24-часовое количественное определение белка в моче < 1,0 г); C) Коагуляционная функция: АЧТВ и МНО) ≤1,5 ​​× ВГН (для антикоагулянтной терапии со стабильной дозой, такой как низкомолекулярный гепарин или варфарин, и МНО может быть проверено в пределах ожидаемого терапевтического диапазона антикоагулянта); Г) тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ ВГН; При отклонении от нормы следует исследовать уровни Т3 и Т4, и можно выбрать нормальные уровни Т3 и Т4; E) Цветная допплеровская эхокардиография: фракция выброса левого желудочка (LVEF) больше или равна 60%.

  12) Если пациент страдает активной инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ): уровень HBV-дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) должен быть менее 2×103 МЕ/мл, и он готов получать противовирусное лечение (в соответствии с местными стандартами лечения, такие как энтекавир) в течение периода исследования, и врач будет судить о том, имеет ли пациент право на зачисление в соответствии с индивидуальной ситуацией пациента при условии мониторинга количества копий вируса; Пациенты с положительным результатом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита С (ВГС) должны получать противовирусное лечение в соответствии с местными стандартными рекомендациями по лечению, а их функция печени должна быть в пределах повышения уровня 1 CTCAE1.

  13) фертильные женщины: они должны дать согласие на воздержание от половой жизни (избегание гетеросексуальных контактов) или использование надежных и эффективных методов контрацепции в течение не менее 120 дней с момента подписания формы информированного согласия до последнего введения исследуемого препарата. И тест на ХГЧ в сыворотке должен быть отрицательным в течение 7 дней до начала исследуемого лечения; И должен быть некормящим. Если у пациентки была менструация, она еще не достигла постменопаузального состояния (непрерывный неменструальный период ≥12 месяцев и не было обнаружено никаких других причин, кроме менопаузы), и она не подвергалась операции по стерилизации (например, гистерэктомии, двусторонней трубной лигирование или двусторонняя овариэктомия), считается, что у пациентки имеется фертильность.

  14) Для пациентов мужского пола, партнером которых является женщина детородного возраста, они должны согласиться воздерживаться от секса в течение не менее 120 дней с момента подписания формы информированного согласия до последнего введения исследуемого препарата или использовать надежные и эффективные методы контрацепции. . Субъекты мужского пола также должны согласиться не сдавать сперму в течение того же периода. Субъекты мужского пола, партнеры которых беременны, должны использовать презервативы, и никакие другие методы контрацепции не нужны.

Критерий исключения:

• 1) холангиокарцинома, саркоматоидная ГЦК, смешанноклеточная карцинома и фиброклеточная карцинома; Наличие других активных злокачественных опухолей, кроме ГЦК, в течение 5 лет или одновременно. В группу могут быть включены локализованные опухоли, которые были вылечены, такие как базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак предстательной железы in situ, рак шейки матки in situ, рак молочной железы in situ и т. д.; 2) пациенты, готовые к или ранее перенесшие аллогенную трансплантацию органов или костного мозга; 3) Принимал другие экспериментальные препараты в течение 28 дней до начала исследуемого лечения; 4) умеренный и тяжелый асцит с клиническими симптомами требует терапевтической пункции, дренирования или оценки по шкале Чайлд-Пью > 2 (за исключением тех, у которых при визуализации выявляется лишь небольшое количество асцита, но не сопровождается клиническими симптомами); Неконтролируемый или умеренный или выше плевральный выпот и перикардиальный выпот; 5) Пациенты с желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или явной тенденцией к желудочно-кишечным кровотечениям в течение 6 месяцев до начала исследования и лечения, такие как: риск кровотечения или тяжелые варикозные расширения вен пищевода и желудка, локальные активные язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и стойкий положительный результат на скрытую кровь в кале, не может быть включен в группу (если анализ на скрытую кровь в кале положительный в исходном периоде, его можно перепроверить, если он остается положительным после перепроверки, необходимо пройти гастродуоденоскопию (ЭГДС), и если ФГДС указывает на варикозное расширение вен пищевода и желудка с риском кровотечения, она не может быть включена).

  6) абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или абсцесс брюшной полости возникли в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения; 7) известное наследственное или приобретенное кровотечение (например, нарушение свертывания крови) или склонность к тромбообразованию, например, у пациентов с гемофилией; В настоящее время или в ближайшем будущем (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения) с лечебной целью применяют полные дозы пероральных или инъекционных антикоагулянтов или тромболитических препаратов (низкодозированный аспирин и низкомолекулярный гепарин). разрешено для профилактического применения); 8) Аспирин (> 325 мг/день (максимальная антитромбоцитарная доза) или дипиридамол, тиклопидин, клопидогрель и цилостазол используются в настоящее время или недавно применялись (в течение 10 дней до начала исследуемого лечения); 9) Тромбоз или эмболия возникли в течение 6 месяцев. до начала исследования, такие как нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга) и тромбоэмболия легочной артерии; 10) Имеются клинические симптомы или заболевания сердца, которые плохо контролируются, например: (1) сердечная недостаточность выше II степени по стандартам Нью-йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или цветовая допплерография сердца: ФВ ЛЖ (левожелудочковая фракция выброса) < 50%; (2) нестабильная стенокардия; (3) инфаркт миокарда произошел в течение одного года до начала исследования и лечения; (4) Клинически значимая наджелудочковая или желудочковая аритмия требует лечения или вмешательства; (5) QTc > 450 мс (мужчины); QTc>470 мс (женщины) (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции; если QTc ненормальный, его можно непрерывно определять три раза каждые 2 минуты, и можно взять среднее значение); 11) Страдающим артериальной гипертензией, которая плохо контролируется антигипертензивными препаратами (систолическое АД ≥140 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст.) (на основании среднего значения показателей АД, полученных при ≥2 измерениях), допускается реализация вышеуказанных параметров. с помощью антигипертензивной терапии; Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия имели место в прошлом; 12) серьезные сосудистые заболевания (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавно перенесенный тромбоз периферических артерий) возникали в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения; Тяжелые, незажившие или расколотые раны и активные язвы или невылеченные переломы; Получили серьезное хирургическое лечение (кроме диагноза) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидали серьезного хирургического лечения в течение периода исследования; 13) невозможность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте; страдали кишечной непроходимостью и/или имели клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости в течение 6 месяцев до начала исследования, включая неполную непроходимость, связанную с исходным заболеванием или требующую плановой парентеральной гидратации, парентерального питания или кормления через зонд: при первоначальном диагнозе , пациенты с признаками/симптомами неполной обструкции/синдрома обструкции/кишечной непроходимости могут быть допущены к исследованию, если они получают определенное (хирургическое) лечение для облегчения симптомов; 14) Имеются данные о наличии пневмоперитонеума, который не может быть объяснен пункцией или недавней хирургической операцией; 15) прошлые или настоящие метастазы в центральную нервную систему; Метастатические заболевания, поражающие крупные дыхательные пути или кровеносные сосуды (например, ствол воротной вены или полая вена, которые полностью окклюзированы из-за инвазии опухоли, должны быть исключены из группы, ствол воротной вены относится к месту слияния селезеночной и верхней брыжеечной вен и ветвь в месте деления печеночной воротной вены на левую и правую ветви) или большое опухолевидное образование средостения в центре (менее 30 мм от киля); 16) с печеночной энцефалопатией в анамнезе; В настоящее время пациенты с интерстициальной пневмонией или интерстициальным заболеванием легких, или пациенты с интерстициальной пневмонией или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, требующие гормональной терапии, или другие субъекты с легочным фиброзом, организованной пневмонией (например, облитерирующим бронхиолитом), пневмокониозом, лекарственными пневмония, идиопатическая пневмония или субъекты с признаками активной пневмонии или тяжелым нарушением функции легких по данным компьютерной томографии грудной клетки (КТ) в период скрининга могут иметь радиационную пневмонию в поле облучения. активный туберкулез; 17) Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе и возможный рецидив (включая, помимо прочего, аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [субъекты, которых можно контролировать только заместительной гормональной терапией, могут быть включенным]); Субъекты, страдающие кожными заболеваниями без систематического лечения, такими как витилиго, псориаз, алопеция, контролируемый диабет I типа, лечившиеся инсулином или астмой в детстве, полностью выздоровели, и взрослые могут быть включены без какого-либо вмешательства; Не могут быть включены пациенты с астмой, которым необходимы бронходилататоры для медицинского вмешательства; 18) использовать иммунодепрессанты или системную гормональную терапию в течение 14 дней до начала исследуемого лечения для достижения цели иммуносупрессии (доза > 10 мг/сут преднизолона или других терапевтических гормонов); 19) Сильные индукторы CYP3A4/CYP2C19, используемые в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, включают рифампицин (и его аналоги) и зверобой продырявленный или сильные ингибиторы CYP3A4/CYP2C19; 20) Известно, что в анамнезе имеется тяжелая аллергия на любые моноклональные антитела и таргетные препараты против ангиогенеза; 21) Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследования и лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию в связи с инфекцией, бактериемией или осложнениями тяжелой пневмонии; Терапевтические антибиотики назначались перорально или внутривенно в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, пациенты, у которых предотвращена инфекция мочевыводящих путей или обострение хронической обструктивной болезни легких), имеют право участвовать в исследовании); 22) больные с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфицированные); 23) коинфекция гепатитом В и гепатитом С; 24) ранее получавшие другую терапию антителами против PD-1 или другую иммунотерапию против PD-1/PD-L1, или ранее получавшие терапию апатинибом; 25) Он получил живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или ему может понадобиться такая вакцина в течение 60 дней после последнего введения адебелизумаба.

  26) По мнению исследователя, наличие у пациента иных факторов, которые могут повлиять на результаты исследования или стать причиной вынужденного прекращения исследования на полпути, таких как алкоголизм, наркомания, другие тяжелые заболевания (в том числе психические), требующие комбинированного лечения, тяжелые аномалии лабораторных исследований, а также семья или общество.