BTZ-043 Évaluation de la dose en combinaison et sélection (DECISION)

Critère d'intégration:

• Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai, y compris le test de dépistage du VIH.
• Homme ou femme, âgé de 18 à (et y compris) 64 ans.
• Poids corporel (portant des vêtements légers et sans chaussures) compris entre 30 et 100 kg et indice de masse corporelle compris entre 15 et 40 kg/m2.
• Épisode actuel de tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments, nouvellement diagnostiqué et non traité (présence d'un complexe MTB avec un résultat de test moléculaire rapide confirmant la sensibilité à la rifampicine et à l'isoniazide tels que "GeneXpert" et/ou "HAIN MTBDR plus").
• ≥ 1 échantillon d'expectorations à partir d'expectorations ponctuelles concentrées positives dans GeneXpert MTB/RIF Ultra®, avec un résultat semi-quantitatif au moins "moyen" ou supérieur.

• PARTICIPANTES FÉMININES : Incapacité à concevoir ET/OU incapacité du ou des partenaires à engendrer des enfants OU consentement à utiliser des méthodes de contraception efficaces lors de rapports hétérosexuels, tels que définis ci-dessous :

  un. Potentiel de non-procréation : i) Ovariectomie bilatérale ET/OU hystérectomie OU ligature bilatérale des trompes il y a plus de 12 mois, ET/OU ménopause sans menstruation depuis au moins 12 mois consécutifs selon les antécédents médicaux.

ii) Partenaire(s) sexuel(s) de la participante : vasectomie OU orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage selon les antécédents médicaux.

b. Méthodes de contraception efficaces : i) Deux méthodes, y compris les méthodes utilisées par le(s) partenaire(s) sexuel(s) du patient. Au moins une doit être une méthode barrière. La contraception doit être pratiquée au moins jusqu'à 12 semaines après la dernière dose de BTZ-043.

- PARTICIPANTS HOMMES : Incapacité à concevoir des enfants ET/OU incapacité du ou des partenaires à concevoir, OU consentement à utiliser des méthodes de contraception efficaces lors de rapports hétérosexuels, tels que définis ci-dessous :

c. Potentiel de non-procréation : i) Partenaire(s) sexuel(s) du participant masculin : ovariectomie bilatérale ET/OU hystérectomie OU ligature bilatérale des trompes il y a plus de 12 mois, ET/OU a été ménopausée avec des antécédents sans règles pendant au moins 12 mois consécutifs selon les antécédents médicaux.

ii) Vasectomie OU orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage selon les antécédents médicaux.

iii) Partenaire sexuel enceinte d'un participant masculin : accepter d'utiliser au moins une méthode de barrière.

iv) Partenaire sexuel masculin du participant masculin : acceptez d'utiliser au moins une méthode de barrière pendant au moins 12 semaines après la dernière dose de BTZ-043 pour la protection du partenaire.

d. Méthodes de contraception efficaces : ii) Deux méthodes, y compris les méthodes utilisées par le(s) partenaire(s) sexuel(s) de la patiente. Au moins une doit être une méthode barrière. Une contraception efficace doit être assurée pendant au moins 16 semaines après la dernière dose de BTZ-043

Critère d'exclusion:

• Circonstances qui soulèvent des doutes sur le consentement libre et sans contrainte à la participation à l'étude (par exemple chez un détenu ou une personne souffrant d'une déficience intellectuelle).
• Mauvais état général, où un retard de traitement ne peut être toléré, ou un décès dans les trois mois est probable, tel qu'évalué par l'investigateur.
• Mauvaise condition sociale qui entraînerait une forte probabilité de ne pas terminer l'essai avant la visite finale.
• La patiente est enceinte ou allaite.

• Le patient est séropositif pour le VIH (connu ou sur un test effectué lors du dépistage), sauf si :

  1. Le patient a une charge virale (CV) < 200 copies/mL sur un test réalisé lors du dépistage
  2. Le patient a un nombre de cellules CD4 > 200 cellules/mm3 au dépistage
  3. Le patient est expérimenté sur la thérapie antirétrovirale (TAR) et est sur une combinaison de ténofovir, lamivudine et dolutégravir (TDF/3TC/DTG) pendant au moins 6 mois avant la visite de dépistage.
• Le patient a une intolérance connue à l'un des médicaments à l'étude ou des troubles ou conditions concomitants pour lesquels les médicaments à l'étude ou le traitement antituberculeux standard sont contre-indiqués.
• Le patient a reçu un traitement avec tout autre médicament expérimental dans le mois précédant l'inscription, ou prévoit d'être inscrit à d'autres essais cliniques (d'intervention) pendant sa participation.

• Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de maladies cardiovasculaires, métaboliques, gastro-intestinales, neurologiques, ophtalmologiques, psychiatriques ou endocriniennes cliniquement pertinentes, de malignité ou de toute autre affection, qui influenceront la réponse au traitement, l'observance de l'étude ou la survie selon le jugement de l'investigateur, en particulier:

  1. Preuve cliniquement significative de tuberculose grave ou extrathoracique (par exemple, tuberculose miliaire, méningite tuberculeuse, à l'exclusion de l'atteinte ganglionnaire limitée)
  2. Affections pulmonaires graves autres que la tuberculose ou insuffisance respiratoire importante à la discrétion de l'investigateur
  3. Neuropathie périphérique (telle qu'évaluée par le score de neuropathie périphérique brève).
  4. Trouble psychiatrique important comme la dépression ou la schizophrénie ; surtout si un traitement pour ceux-ci a déjà été nécessaire au cours des cinq dernières années ou devrait être nécessaire.
  5. Un diagnostic établi de diabète sucré.
  6. Maladie cardiovasculaire, telle qu'infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, maladie coronarienne, arythmie, tachyarythmie ou hypertension pulmonaire.
  7. Actuel (tel que mesuré à deux reprises lors du dépistage) ou antécédents d'hypertension (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg) à deux occasions. L'hypertension contrôlée est autorisée si les patients ne reçoivent que les antihypertenseurs autorisés.
  8. Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite de cause inconnue ou cardiaque.
  9. L'abus d'alcool ou d'autres drogues, qui est suffisant pour compromettre de manière significative la sécurité ou la coopération du patient, comprend des substances interdites par le protocole, ou a entraîné des lésions organiques importantes, à la discrétion de l'investigateur. Un test positif isolé pour les cannabinoïdes ne remplit pas ce critère d'exclusion.
  10. Maladie rénale chronique (CKD) ou tout autre antécédent d'insuffisance rénale.

• L'un des résultats de laboratoire suivants lors du dépistage :

  1. activité sérique de l'amino aspartate transférase (AST) et/ou de l'alanine aminotransférase (ALT) > 3 fois la LSN
  2. Phosphatase alcaline sérique (ALP) > 3 fois la LSN
  3. taux sérique de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN
  4. clairance de la créatinine estimée (eCrCl) < 60 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault
  5. taux d'hémoglobine <8,0 g/dL
  6. numération plaquettaire <50 000/mm3
  7. albumine < 2,8 g/dl
  8. potassium sérique <3,5 mmol/L (non exclu si corrigé ultérieurement)
  9. magnésium sérique < 0,5 mmol/L (non exclu si corrigé ultérieurement)

• L'un des résultats ECG suivants lors du dépistage :

  1. QTcF de > 450 millisecondes (ms)
  2. Bloc auriculo-ventriculaire (AV) avec intervalle PR > 200 ms
  3. Complexe QRS > 120 ms
  4. tout autre changement dans l'ECG cliniquement pertinent à la discrétion de l'investigateur

• L'un des éléments suivants concernant les médicaments concomitants lors du dépistage :

  1. Traitement antérieur avec des médicaments antituberculeux de première et de deuxième intention au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage.
  2. Traitement avec tout autre médicament expérimental (y compris les vaccins) dans le mois précédant l'inscription ou l'inscription à d'autres essais cliniques (interventionnels) pendant la participation.
  3. Incapable ou refusant de ne prendre que les médicaments concomitants autorisés pour cette étude et d'assurer une période de sevrage appropriée
  4. Incapable ou refusant de se conformer aux restrictions alimentaires requises dans cette étude