BTZ-043 Valutazione della dose in combinazione e selezione (DECISION)

Criterio di inclusione:

• Fornire il consenso scritto e informato prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV.
• Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 64 anni (inclusi).
• Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 30 e 100 kg e indice di massa corporea compreso tra 15 e 40 kg/m2.
• Episodio in corso di tubercolosi polmonare sensibile ai farmaci di nuova diagnosi, non trattato in precedenza (presenza di complesso MTB con risultati di test molecolari rapidi che confermano la sensibilità alla rifampicina e all'isoniazide come "GeneXpert" e/o "HAIN MTBDR plus").
• ≥ 1 campione di espettorato da espettorato localizzato concentrato positivo in GeneXpert MTB/RIF Ultra®, con risultato semi-quantitativo almeno "medio" o superiore.

• PARTECIPANTI FEMMINILI: Incapacità di concepire E/O incapacità del/dei partner di generare figli O consenso all'uso di metodi contraccettivi efficaci durante i rapporti eterosessuali, come definito di seguito:

  UN. Potenziale non fertile: i) Ovariectomia bilaterale E/O isterectomia O legatura bilaterale delle tube più di 12 mesi fa, E/O è stata in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi come da anamnesi medica.

ii) Partner/i sessuali della partecipante femminile: vasectomia OPPURE orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening secondo l'anamnesi.

B. Metodi contraccettivi efficaci: i) Due metodi, compresi i metodi utilizzati dal/i partner sessuale/i del paziente. Almeno uno deve essere un metodo di barriera. La contraccezione deve essere praticata per almeno fino a 12 settimane dopo l'ultima dose di BTZ-043.

- PARTECIPANTI MASCHI: Incapacità di procreare E/O incapacità del/dei partner di concepire, OPPURE consenso all'uso di metodi contraccettivi efficaci durante i rapporti eterosessuali, come definito di seguito:

C. Potenziale non fertile: i) Partner/i sessuali del partecipante maschio: ovariectomia bilaterale E/O isterectomia O legatura bilaterale delle tube da più di 12 mesi, E/O è stato in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi come da anamnesi.

ii) Vasectomia OPPURE orchidectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening come da anamnesi.

iii) Partner sessuale femminile incinta di un partecipante maschio: accetta di utilizzare almeno un metodo di barriera.

iv) Partner sessuale maschile del partecipante maschio: accettare di utilizzare almeno un metodo di barriera per almeno fino a 12 settimane dopo l'ultima dose di BTZ-043 per la protezione del partner.

D. Metodi contraccettivi efficaci: ii) Due metodi, compresi i metodi utilizzati dalla/e partner sessuale/i femminile/i del paziente. Almeno uno deve essere un metodo di barriera. Una contraccezione efficace deve essere assicurata per almeno 16 settimane dopo l'ultima dose di BTZ-043

Criteri di esclusione:

• Circostanze che sollevano dubbi sul consenso libero e non vincolato alla partecipazione allo studio (ad esempio in un detenuto o in una persona con disabilità intellettiva).
• Cattive condizioni generali, in cui il ritardo nel trattamento non può essere tollerato o è probabile la morte entro tre mesi, come valutato dallo sperimentatore.
• Scarsa condizione sociale che comporterebbe un'alta probabilità di non completare il processo fino alla visita finale.
• La paziente è incinta o sta allattando.

• Il paziente è positivo agli anticorpi dell'HIV (noto o su un test eseguito durante lo screening), a meno che:

  1. Il paziente ha una carica virale (VL) < 200 copie/mL su un test eseguito allo screening
  2. Il paziente ha una conta di cellule CD4 > 200 cellule/mm3 allo screening
  3. Il paziente è esperto in terapia antiretrovirale (ART) e assume una combinazione di tenofovir, lamivudina e dolutegravir (TDF/3TC/DTG) per un minimo di 6 mesi prima della visita di screening.
• - Il paziente ha un'intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o disturbi concomitanti o condizioni per le quali i farmaci in studio o il trattamento standard della tubercolosi sono controindicati.
• Il paziente ha ricevuto un trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 1 mese prima dell'arruolamento o sta pianificando di essere arruolato in altri studi clinici (di intervento) durante la partecipazione.

• Il paziente ha una storia o evidenza attuale di malattie cardiovascolari, metaboliche, gastrointestinali, neurologiche, oftalmologiche, psichiatriche o endocrine clinicamente rilevanti, malignità o qualsiasi altra condizione, che influenzerà la risposta al trattamento, l'aderenza allo studio o la sopravvivenza a giudizio dello sperimentatore, particolarmente:

  1. Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi grave o extra-toracica (per es., tubercolosi miliare, meningite tubercolare, escluso il coinvolgimento limitato dei linfonodi)
  2. Gravi condizioni polmonari diverse dalla tubercolosi o compromissione respiratoria significativa a discrezione dello sperimentatore
  3. Neuropatia periferica (valutata dal punteggio della neuropatia periferica breve).
  4. Disturbo psichiatrico significativo come depressione o schizofrenia; soprattutto se il trattamento per quelli è mai stato richiesto negli ultimi cinque anni o si prevede che sarà necessario.
  5. Una diagnosi accertata di diabete mellito.
  6. Malattie cardiovascolari, come infarto miocardico, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, aritmia, tachiaritmia o ipertensione polmonare.
  7. ipertensione attuale (misurata in due occasioni durante lo screening) o storia di ipertensione (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg) in due occasioni. L'ipertensione controllata è consentita se i pazienti ricevono solo gli antipertensivi consentiti.
  8. Sindrome del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa di causa sconosciuta o correlata al cuore.
  9. L'abuso di alcol o altre droghe, sufficiente a compromettere in modo significativo la sicurezza o la collaborazione del paziente, include sostanze proibite dal protocollo o ha causato danni significativi agli organi, a discrezione dell'investigatore. Un test positivo isolato per i cannabinoidi non soddisfa questo criterio di esclusione.
  10. Malattia renale cronica (CKD) o qualsiasi altra storia di insufficienza renale.

• Uno qualsiasi dei seguenti risultati di laboratorio allo screening:

  1. attività sierica dell'aminoaspartato transferasi (AST) e/o dell'alanina aminotransferasi (ALT) >3 volte l'ULN
  2. fosfatasi alcalina sierica (ALP) >3 volte l'ULN
  3. livello sierico di bilirubina totale >1,5 volte l'ULN
  4. clearance stimata della creatinina (eCrCl) < 60 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault
  5. livello di emoglobina <8,0 g/dL
  6. conta piastrinica <50.000/mm3
  7. albumina < 2,8 g/dl
  8. potassio sierico <3,5 mmol/L (non escluso se successivamente corretto)
  9. magnesio sierico < 0,5mmol/L (non escluso se successivamente corretto)

• Uno qualsiasi dei seguenti risultati ECG allo screening:

  1. QTcF > 450 millisecondi (ms)
  2. Blocco atrioventricolare (AV) con intervallo PR > 200 ms
  3. Complesso QRS > 120 ms
  4. qualsiasi altro cambiamento nell'ECG che sia clinicamente rilevante a discrezione dello sperimentatore

• Uno qualsiasi dei seguenti casi riguardanti farmaci concomitanti durante lo screening:

  1. Precedente trattamento con farmaci anti-TBC di prima e seconda linea negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
  2. Trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale (compresi i vaccini) entro 1 mese prima dell'arruolamento o dell'arruolamento in altri studi clinici (interventistici) durante la partecipazione.
  3. Incapace o riluttante a prendere solo i farmaci concomitanti consentiti per questo studio e garantire un adeguato periodo di washout
  4. Incapace o non disposto a rispettare le restrizioni dietetiche richieste in questo studio