BTZ-043 Dosutvärdering i kombination och urval (DECISION)

Inklusionskriterier:

• Ge skriftligt, informerat samtycke före alla rättegångsrelaterade procedurer, inklusive HIV-testning.
• Man eller kvinna, i åldern 18 till (och inklusive) 64 år.
• Kroppsvikt (i lätta kläder och utan skor) inom intervallet 30 till 100 kg och kroppsmassaindex inom intervallet 15 till 40 kg/m2.
• Nydiagnostiserad, tidigare obehandlad aktuell episod av läkemedelskänslig lung-TB (närvaro av MTB-komplex med snabba molekylära testresultat som bekräftar känslighet för rifampicin och isoniazid såsom "GeneXpert" och/eller "HAIN MTBDR plus").
• ≥ 1 sputumprov från koncentrerat spotsputumpositivt i GeneXpert MTB/RIF Ultra®, med semikvantitativt resultat minst "medium" eller högre.

• KVINNLIGA DELTAGARE: Oförmåga att bli gravid OCH/ELLER oförmåga hos partner(ar) till far barn ELLER samtycke till att använda effektiva preventivmetoder när de deltar i heterosexuellt samlag, enligt definitionen nedan:

  a. Icke-fertil ålder: i) Bilateral ooforektomi OCH/ELLER hysterektomi ELLER bilateral äggledarligering för mer än 12 månader sedan, AND/ELLER har varit postmenopausal utan menstruation i minst 12 månader i följd enligt medicinsk historia.

ii) Sexuell partner till kvinnlig deltagare: vasektomi ELLER bilateral orkidektomi minst tre månader före screening enligt medicinsk historia.

b. Effektiva preventivmetoder: i) Två metoder, inklusive metoder som används av patientens sexpartner(s). Minst en måste vara en barriärmetod. Preventivmedel måste användas i minst 12 veckor efter den sista dosen av BTZ-043.

- MANLIGA DELTAGARE: Oförmåga att skaffa barn OCH/ELLER oförmåga hos partner(s) att bli gravid, ELLER samtycka till att använda effektiva preventivmetoder när de deltar i heterosexuellt samlag, enligt definitionen nedan:

c. Icke-fertil ålder: i) Sexuell partner till manlig deltagare: Bilateral ooforektomi OCH/ELLER hysterektomi ELLER bilateral äggledarligation för mer än 12 månader sedan, OCH/ELLER har varit postmenopausal utan mens i minst 12 månader i följd enligt medicinsk historia.

ii) Vasektomi ELLER bilateral orkidektomi minst tre månader före screening enligt medicinsk historia.

iii) Kvinnlig gravid sexpartner till en manlig deltagare: samtycker till att använda minst en barriärmetod.

iv) Manlig sexpartner till manlig deltagare: samtycker till att använda minst en barriärmetod under minst 12 veckor efter den sista dosen av BTZ-043 för att skydda partnern.

d. Effektiva preventivmetoder: ii) Två metoder, inklusive metoder som används av patientens kvinnliga sexpartner(s). Minst en måste vara en barriärmetod. Effektiv preventivmedel måste säkerställas i minst 16 veckor efter den sista dosen av BTZ-043

Exklusions kriterier:

• Omständigheter som ger upphov till tvivel om fritt, oinskränkt samtycke till studiedeltagande (t.ex. hos en fånge eller person som lider av en intellektuell funktionsnedsättning).
• Dåligt allmäntillstånd, där förseningar i behandlingen inte kan tolereras eller dödsfall inom tre månader är sannolikt, enligt utredarens bedömning.
• Dåligt socialt tillstånd som skulle resultera i en stor sannolikhet att inte slutföra rättegången förrän vid det sista besöket.
• Patienten är gravid eller ammar.

• Patienten är HIV-antikroppspositiv (känd eller på ett test utfört vid screening), om inte:

  1. Patienten har en virusmängd (VL) < 200 kopior/ml på ett test utfört vid screening
  2. Patienten har ett CD4-cellantal > 200 celler/mm3 vid screening
  3. Patienten har erfarenhet av antiretroviral terapi (ART) och går på en kombination av tenofovir, lamivudin och dolutegravir (TDF/3TC/DTG) i minst 6 månader före screeningbesöket.
• Patienten har en känd intolerans mot något av studieläkemedlen eller åtföljande störningar eller tillstånd för vilka studieläkemedel eller vanlig TB-behandling är kontraindicerad.
• Patienten har fått behandling med något annat prövningsläkemedel inom 1 månad före inskrivningen, eller planerar att bli inskriven i andra kliniska (interventions)prövningar under deltagandet.

• Patienten har en historia av eller aktuella bevis för kliniskt relevanta kardiovaskulära, metabola, gastrointestinala, neurologiska, oftalmologiska, psykiatriska eller endokrina sjukdomar, malignitet eller något annat tillstånd, som kommer att påverka behandlingssvar, studiens följsamhet eller överlevnad enligt utredarens bedömning, framförallt:

  1. Kliniskt signifikanta bevis på svår eller extrathorax tuberkulos (t.ex. miliär tuberkulos, tuberkulos meningit, exklusive begränsad lymfkörtelpåverkan)
  2. Allvarliga lungtillstånd andra än TB eller betydande andningsförsämring enligt utredarens gottfinnande
  3. Perifer neuropati (som utvärderas av Brief Peripheral Neuropathy Score).
  4. Betydande psykiatrisk störning som depression eller schizofreni; särskilt om behandling för dessa någonsin har behövts under de senaste fem åren eller förväntas behövas.
  5. En etablerad diagnos av diabetes mellitus.
  6. Kardiovaskulär sjukdom, såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt, kranskärlssjukdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonell hypertoni.
  7. Aktuell (uppmätt vid två tillfällen under screening) eller historia av hypertoni (systoliskt blodtryck ≥140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck på ≥90 mmHg) vid två tillfällen. Kontrollerad hypertoni är tillåten om patienterna endast får de tillåtna antihypertensiva.
  8. Långt QT-syndrom eller familjehistoria med långt QT-syndrom eller plötslig död av okänd eller hjärtrelaterad orsak.
  9. Alkohol eller annat drogmissbruk, som är tillräckligt för att väsentligt äventyra patientens säkerhet eller samarbete, inkluderar substanser som är förbjudna enligt protokollet, eller har lett till betydande organskador, enligt utredarens gottfinnande. Ett isolerat positivt test för cannabinoider uppfyller inte detta uteslutningskriterium.
  10. Kronisk njursjukdom (CKD) eller någon annan historia av nedsatt njurfunktion.

• Något av följande laboratoriefynd vid screening:

  1. serumaminoaspartattransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) aktivitet >3x ULN
  2. serum alkaliskt fosfatas (ALP) >3x ULN
  3. total serumbilirubinnivå >1,5 gånger ULN
  4. uppskattat kreatininclearance (eCrCl) < 60 ml/min (beräknat med Cockcroft och Gaults formel
  5. hemoglobinnivå <8,0 g/dL
  6. trombocytantal <50 000/mm3
  7. albumin < 2,8 g/dl
  8. serumkalium <3,5 mmol/L (inte uteslutet om det korrigeras senare)
  9. serummagnesium < 0,5 mmol/L (inte uteslutet om det korrigeras senare)

• Något av följande EKG-fynd vid screening:

  1. QTcF på > 450 millisekunder (ms)
  2. Atrioventrikulärt (AV) block med PR-intervall > 200 ms
  3. QRS-komplex > 120 ms
  4. alla andra förändringar i EKG som är kliniskt relevanta enligt prövarens bedömning

• Något av följande angående samtidig medicinering vid screening:

  1. Tidigare behandling med första- och andrahandsläkemedel mot tuberkulos under de senaste 3 månaderna före screening.
  2. Behandling med något annat prövningsläkemedel (inklusive vacciner) inom 1 månad före inskrivning eller inskrivning i andra kliniska (interventionella) prövningar under deltagande.
  3. Kan inte eller vill bara ta de tillåtna samtidiga medicinerna för denna studie och säkerställa en lämplig tvättperiod
  4. Kan inte eller vill följa de kostrestriktioner som krävs i denna studie