BTZ-043 Ocena dawki w kombinacji i selekcji (DECISION)

Kryteria przyjęcia:

• Wyraź pisemną, świadomą zgodę przed wszystkimi procedurami związanymi z badaniem, w tym testem na obecność wirusa HIV.
• Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do (włącznie) 64 lat.
• Masa ciała (w lekkim ubraniu i bez butów) w przedziale od 30 do 100kg i wskaźnik masy ciała w przedziale od 15 do 40kg/m2.
• Nowo rozpoznany, dotychczas nieleczony epizod lekoopornej gruźlicy płuc (obecność kompleksu MTB z szybkim wynikiem testu molekularnego potwierdzającego wrażliwość na ryfampicynę i izoniazyd typu „GeneXpert” i/lub „HAIN MTBDR plus”).
• ≥ 1 próbka plwociny z zagęszczonej punktowej plwociny dodatnia w GeneXpert MTB/RIF Ultra®, z wynikiem półilościowym co najmniej „średnim” lub wyższym.

• UCZESTNICZKI: Niezdolność do poczęcia I/LUB niezdolność partnera(ów) do spłodzenia dzieci LUB zgoda na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas współżycia heteroseksualnego, zgodnie z poniższą definicją:

  A. Niezdolność do zajścia w ciążę: i) obustronne wycięcie jajników I/LUB histerektomia LUB obustronne podwiązanie jajowodów ponad 12 miesięcy temu, ORAZ/LUB okres pomenopauzalny z brakiem miesiączki w wywiadzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, zgodnie z historią medyczną.

ii) Partnerzy seksualni uczestniczki: wazektomia LUB obustronna orchidektomia co najmniej trzy miesiące przed badaniem przesiewowym zgodnie z historią medyczną.

B. Skuteczne metody antykoncepcji: i) Dwie metody, w tym metody stosowane przez partnera seksualnego pacjentki. Przynajmniej jedna musi być metodą barierową. Antykoncepcję należy stosować przynajmniej do 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki BTZ-043.

- MĘŻCZYŹNI UCZESTNICY: Niezdolność do spłodzenia dzieci I/LUB niezdolność partnera (partnerek) do poczęcia LUB zgoda na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas współżycia heteroseksualnego, zgodnie z poniższą definicją:

C. Niezdolność do zajścia w ciążę: i) Partner seksualny uczestnika płci męskiej: obustronne wycięcie jajników I/LUB histerektomia LUB obustronne podwiązanie jajowodów ponad 12 miesięcy temu, ORAZ/LUB był po menopauzie i nie miał miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy zgodnie z historią medyczną.

ii) Wazektomia LUB obustronna orchidektomia co najmniej trzy miesiące przed badaniem przesiewowym zgodnie z historią choroby.

iii) Kobieta w ciąży, partnerka seksualna uczestnika płci męskiej: zgódź się na użycie co najmniej jednej metody mechanicznej.

iv) Partner seksualny uczestnika płci męskiej: zgoda na stosowanie co najmniej jednej metody barierowej przez co najmniej 12 tygodni po ostatniej dawce BTZ-043 w celu ochrony partnera.

D. Skuteczne metody antykoncepcji: ii) Dwie metody, w tym metody stosowane przez partnerki seksualne pacjentki. Przynajmniej jedna musi być metodą barierową. Należy zapewnić skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki BTZ-043

Kryteria wyłączenia:

• Okoliczności budzące wątpliwości co do dobrowolnej, nieograniczonej zgody na udział w badaniu (np. u więźnia lub osoby z niepełnosprawnością intelektualną).
• Zły stan ogólny, gdy opóźnienie w leczeniu nie może być tolerowane lub śmierć w ciągu trzech miesięcy jest prawdopodobna, w ocenie badacza.
• Złe warunki socjalne, które skutkowałyby dużym prawdopodobieństwem nieukończenia badania do czasu wizyty końcowej.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.

• Pacjent ma przeciwciała przeciwko HIV (znane lub w badaniu przesiewowym), chyba że:

  1. Pacjent ma miano wirusa (VL) < 200 kopii/ml w teście wykonanym podczas badania przesiewowego
  2. Pacjent ma liczbę komórek CD4 > 200 komórek/mm3 podczas badania przesiewowego
  3. Pacjent ma doświadczenie w terapii przeciwretrowirusowej (ART) i przyjmuje kombinację tenofowiru, lamiwudyny i dolutegrawiru (TDF/3TC/DTG) przez co najmniej 6 miesięcy przed wizytą przesiewową.
• Pacjent ma znaną nietolerancję któregokolwiek z badanych leków lub współistniejące zaburzenia lub stany, w przypadku których badane leki lub standardowe leczenie gruźlicy są przeciwwskazane.
• Pacjent był leczony jakimkolwiek innym badanym lekiem w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem lub planuje zostać włączony do innych badań klinicznych (interwencyjnych) podczas uczestnictwa.

• pacjent ma historię lub aktualne dowody klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych, metabolicznych, żołądkowo-jelitowych, neurologicznych, okulistycznych, psychiatrycznych lub endokrynologicznych, nowotworów złośliwych lub innych schorzeń, które w ocenie badacza będą miały wpływ na odpowiedź na leczenie, przestrzeganie zaleceń w badaniu lub przeżycie, zwłaszcza:

  1. Klinicznie istotne dowody na ciężką lub pozaklatkową gruźlicę (np. gruźlica prosówkowa, gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, z wyłączeniem ograniczonego zajęcia węzłów chłonnych)
  2. Poważne choroby płuc inne niż gruźlica lub znaczne upośledzenie oddychania według uznania badacza
  3. Neuropatia obwodowa (oceniana za pomocą krótkiej oceny neuropatii obwodowej).
  4. Poważne zaburzenie psychiczne, takie jak depresja lub schizofrenia; zwłaszcza jeśli leczenie tych osób było kiedykolwiek wymagane w ciągu ostatnich pięciu lat lub przewiduje się, że będzie wymagane.
  5. Ustalona diagnoza cukrzycy.
  6. Choroby sercowo-naczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, arytmia, tachyarytmia lub nadciśnienie płucne.
  7. Obecne (pomierzone dwukrotnie podczas badania przesiewowego) lub nadciśnienie w wywiadzie (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg) w dwóch przypadkach. Kontrolowane nadciśnienie tętnicze jest dozwolone, jeśli pacjenci otrzymują tylko dozwolone leki przeciwnadciśnieniowe.
  8. Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny zespołu długiego odstępu QT lub nagła śmierć z nieznanej lub związanej z sercem przyczyny.
  9. Nadużywanie alkoholu lub innych narkotyków, które jest wystarczające, aby znacząco zagrozić bezpieczeństwu lub współpracy pacjenta, obejmuje substancje zabronione przez protokół lub doprowadziło do znacznego uszkodzenia narządów, według uznania badacza. Izolowany pozytywny test na kannabinoidy nie spełnia tego kryterium wykluczenia.
  10. Przewlekła choroba nerek (CKD) lub jakakolwiek inna historia zaburzeń czynności nerek.

• Którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

  1. aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy i (lub) aminotransferazy alaninowej (ALT) >3x GGN
  2. fosfataza zasadowa w surowicy (ALP) >3x GGN
  3. stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy >1,5-krotność GGN
  4. szacowany klirens kreatyniny (eCrCl) < 60 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta
  5. poziom hemoglobiny <8,0 g/dl
  6. liczba płytek krwi <50 000/mm3
  7. albumina < 2,8 g/dl
  8. stężenie potasu w surowicy <3,5 mmol/l (nie wykluczone, jeśli zostanie później skorygowane)
  9. stężenie magnezu w surowicy < 0,5 mmol/l (nie wykluczone, jeśli zostanie później skorygowane)

• Którekolwiek z poniższych wyników badania EKG podczas badania przesiewowego:

  1. QTcF > 450 milisekund (ms)
  2. Blok przedsionkowo-komorowy (AV) z odstępem PR > 200 ms
  3. Zespół QRS > 120 ms
  4. wszelkie inne zmiany w EKG, które są klinicznie istotne według uznania badacza

• Którekolwiek z poniższych stwierdzeń dotyczących jednocześnie przyjmowanych leków podczas badania przesiewowego:

  1. Wcześniejsze leczenie lekami przeciwgruźliczymi pierwszego i drugiego rzutu w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
  2. Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem (w tym szczepionkami) w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem lub włączeniem do innych badań klinicznych (interwencyjnych) podczas uczestnictwa.
  3. Niemożność lub niechęć do przyjmowania tylko dozwolonych leków towarzyszących w tym badaniu i zapewnienie odpowiedniego okresu wypłukiwania
  4. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania ograniczeń dietetycznych wymaganych w tym badaniu