Avaliação de dose de BTZ-043 em combinação e seleção (DECISION)

Critério de inclusão:

• Forneça consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo, incluindo testes de HIV.
• Homem ou mulher, com idade entre 18 e (e inclusive) 64 anos.
• Peso corporal (com roupas leves e sem sapatos) na faixa de 30 a 100kg e índice de massa corporal na faixa de 15 a 40kg/m2.
• Episódio atual recém-diagnosticado e não tratado anteriormente de TB pulmonar suscetível a drogas (presença de complexo MTB com resultado de teste molecular rápido confirmando suscetibilidade à rifampicina e isoniazida, como "GeneXpert" e/ou "HAIN MTBDR plus").
• ≥ 1 amostra de escarro de escarro concentrado positivo em GeneXpert MTB/RIF Ultra®, com resultado semi-quantitativo pelo menos "médio" ou superior.

• PARTICIPANTES FEMININAS: Incapacidade de conceber E/OU incapacidade do(s) parceiro(s) de gerar filhos OU consentimento para usar métodos eficazes de contracepção ao se envolver em relações heterossexuais, conforme definido abaixo:

  a. Potencial de não engravidar: i) Ooforectomia bilateral E/OU histerectomia OU laqueadura bilateral das trompas há mais de 12 meses, E/OU está na pós-menopausa com histórico de ausência de menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos de acordo com o histórico médico.

ii) Parceiro(s) sexual(is) de participante do sexo feminino: vasectomia OU orquiectomia bilateral pelo menos três meses antes da triagem de acordo com o histórico médico.

b. Métodos de contracepção eficazes: i) Dois métodos, incluindo métodos usados ​​pelo(s) parceiro(s) sexual(ais) do paciente. Pelo menos um deve ser um método de barreira. A contracepção deve ser praticada por pelo menos até 12 semanas após a última dose de BTZ-043.

- PARTICIPANTES DO HOMEM: Incapacidade de gerar filhos E/OU incapacidade do(s) parceiro(s) de conceber, OU consentimento em usar métodos eficazes de contracepção ao se envolver em relações heterossexuais, conforme definido abaixo:

c. Potencial de não engravidar: i) Parceiro(s) sexual(is) do participante do sexo masculino: ooforectomia bilateral E/OU histerectomia OU laqueadura bilateral de trompas há mais de 12 meses, E/OU está na pós-menopausa com histórico de ausência de menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos conforme histórico médico.

ii) Vasectomia OU orquidectomia bilateral pelo menos três meses antes da triagem de acordo com o histórico médico.

iii) Parceira sexual grávida de um participante do sexo masculino: concorde em usar pelo menos um método de barreira.

iv) Parceiro sexual masculino de participante masculino: concordar em usar pelo menos um método de barreira por pelo menos 12 semanas após a última dose de BTZ-043 para proteção do parceiro.

d. Métodos contraceptivos eficazes: ii) Dois métodos, incluindo métodos usados ​​pela(s) parceira(s) sexual(is) do paciente. Pelo menos um deve ser um método de barreira. A contracepção eficaz deve ser assegurada por pelo menos 16 semanas após a última dose de BTZ-043

Critério de exclusão:

• Circunstâncias que levantam dúvidas sobre o consentimento livre e irrestrito para a participação no estudo (por exemplo, em um prisioneiro ou pessoa com deficiência intelectual).
• Estado geral ruim, onde o atraso no tratamento não pode ser tolerado, ou a morte dentro de três meses é provável, conforme avaliado pelo investigador.
• Condição social ruim que resultaria em uma alta probabilidade de não concluir o estudo até a visita final.
• A paciente está grávida ou amamentando.

• O paciente é anticorpo HIV positivo (conhecido, ou em um teste realizado na triagem), a menos que:

  1. O paciente apresenta carga viral (CV) < 200 cópias/mL em teste realizado na triagem
  2. O paciente tem uma contagem de células CD4 > 200 células/mm3 na triagem
  3. O paciente tem experiência em terapia antirretroviral (ART) e está em uma combinação de tenofovir, lamivudina e dolutegravir (TDF/3TC/DTG) por no mínimo 6 meses antes da consulta de triagem.
• O paciente tem intolerância conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou distúrbios ou condições concomitantes para os quais os medicamentos do estudo ou o tratamento padrão de TB são contraindicados.
• O paciente recebeu tratamento com qualquer outro medicamento experimental dentro de 1 mês antes da inscrição ou está planejando ser inscrito em outros ensaios clínicos (intervenção) durante a participação.

• O paciente tem histórico ou evidência atual de doenças cardiovasculares, metabólicas, gastrointestinais, neurológicas, oftalmológicas, psiquiátricas ou endócrinas clinicamente relevantes, malignidade ou qualquer outra condição que influenciará a resposta ao tratamento, adesão ao estudo ou sobrevida no julgamento do investigador, especialmente:

  1. Evidência clinicamente significativa de tuberculose extratorácica ou grave (por exemplo, tuberculose miliar, meningite por tuberculose, excluindo envolvimento linfonodal limitado)
  2. Condições pulmonares graves que não sejam tuberculose ou comprometimento respiratório significativo a critério do investigador
  3. Neuropatia periférica (conforme avaliado pelo Escore Breve de Neuropatia Periférica).
  4. Transtorno psiquiátrico significativo, como depressão ou esquizofrenia; especialmente se o tratamento para aqueles já foi necessário nos últimos cinco anos ou se prevê que seja necessário.
  5. Diagnóstico estabelecido de diabetes melito.
  6. Doença cardiovascular, como infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronária, arritmia, taquiarritmia ou hipertensão pulmonar.
  7. Atual (medida em duas ocasiões durante a triagem) ou história de hipertensão (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg) em duas ocasiões. A hipertensão controlada é permitida se os pacientes receberem apenas os anti-hipertensivos permitidos.
  8. Síndrome do QT longo ou história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita de causa desconhecida ou relacionada ao coração.
  9. O abuso de álcool ou outras drogas, que seja suficiente para comprometer significativamente a segurança ou a cooperação do paciente, inclua substâncias proibidas pelo protocolo ou tenha levado a danos significativos aos órgãos, a critério do investigador. Um teste positivo isolado para canabinóides não preenche este critério de exclusão.
  10. Doença renal crônica (DRC) ou qualquer outro histórico de insuficiência renal.

• Qualquer um dos seguintes achados laboratoriais na triagem:

  1. atividade sérica de aminoaspartato transferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) > 3x o LSN
  2. fosfatase alcalina sérica (ALP) > 3x o LSN
  3. nível sérico de bilirrubina total >1,5 vezes o LSN
  4. depuração estimada de creatinina (eCrCl) < 60 mls/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft e Gault
  5. nível de hemoglobina <8,0 g/dL
  6. contagem de plaquetas <50.000/mm3
  7. albumina < 2,8 g/dl
  8. potássio sérico <3,5 mmol/L (não excluído se corrigido posteriormente)
  9. magnésio sérico < 0,5mmol/L (não excluído se corrigido posteriormente)

• Qualquer um dos seguintes achados de ECG na triagem:

  1. QTcF de > 450 milissegundos (ms)
  2. Bloqueio atrioventricular (AV) com intervalo PR > 200 ms
  3. Complexo QRS > 120 ms
  4. quaisquer outras alterações no ECG que sejam clinicamente relevantes a critério do investigador

• Qualquer um dos seguintes em relação a medicamentos concomitantes na triagem:

  1. Tratamento anterior com medicamentos anti-TB de primeira e segunda linha nos últimos 3 meses antes da triagem.
  2. Tratamento com qualquer outro medicamento experimental (incluindo vacinas) dentro de 1 mês antes da inscrição ou inscrição em outros ensaios clínicos (intervencionais) durante a participação.
  3. Incapaz ou indisposto a tomar apenas os medicamentos concomitantes permitidos para este estudo e garantir um período de washout apropriado
  4. Incapaz ou relutante em cumprir as restrições dietéticas exigidas neste estudo