BTZ-043 Dosevurdering i kombinasjon og utvalg (DECISION)

Inklusjonskriterier:

• Gi skriftlig, informert samtykke før alle forsøksrelaterte prosedyrer, inkludert HIV-testing.
• Mann eller kvinne, i alderen 18 til (og inkludert) 64 år.
• Kroppsvekt (i lette klær og uten sko) i området 30 til 100 kg og kroppsmasseindeks i området 15 til 40 kg/m2.
• Nydiagnostisert, tidligere ubehandlet pågående episode av medikamentfølsom lunge-TB (tilstedeværelse av MTB-kompleks med raske molekylære testresultater som bekrefter mottakelighet for rifampicin og isoniazid som "GeneXpert" og/eller "HAIN MTBDR pluss").
• ≥ 1 sputumprøve fra konsentrert spot sputum positiv i GeneXpert MTB/RIF Ultra®, med semikvantitativt resultat minst "medium" eller høyere.

• KVINNELIGE DELTAKERE: Manglende evne til å bli gravid OG/ELLER manglende evne hos partner(e) til far barn ELLER samtykke til å bruke effektive prevensjonsmetoder når de deltar i heteroseksuelle samleie, som definert nedenfor:

  en. Ikke-fertil potensial: i) Bilateral ooforektomi OG/ELLER hysterektomi ELLER bilateral tuballigering for mer enn 12 måneder siden, OG/ELLER har vært postmenopausal uten menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder i henhold til medisinsk historie.

ii) Seksuell partner(e) til kvinnelig deltaker: vasektomi ELLER bilateral orkidektomi minst tre måneder før screening i henhold til medisinsk historie.

b. Effektive prevensjonsmetoder: i) To metoder, inkludert metoder som brukes av pasientens seksuelle partner(e). Minst én må være en barrieremetode. Prevensjon må praktiseres i minst inntil 12 uker etter siste dose av BTZ-043.

- MANNLIGE DELTAKERE: Manglende evne til å bli far til barn OG/ELLER manglende evne til partner(e) til å bli gravid, ELLER samtykke til å bruke effektive prevensjonsmetoder når de deltar i heteroseksuelle samleie, som definert nedenfor:

c. Ikke-fertil potensial: i) Seksuell(e) partner(e) til mannlig deltaker: Bilateral ooforektomi OG/ELLER hysterektomi ELLER bilateral tubal ligering for mer enn 12 måneder siden, OG/ELLER har vært postmenopausal uten menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder i henhold til medisinsk historie.

ii) Vasektomi ELLER bilateral orkidektomi minst tre måneder før screening i henhold til medisinsk historie.

iii) Kvinne gravid seksualpartner til en mannlig deltaker: godta å bruke minst én barrieremetode.

iv) Mannlig seksuell partner til mannlig deltaker: godta å bruke minst én barrieremetode i minst inntil 12 uker etter siste dose av BTZ-043 for å beskytte partneren.

d. Effektive prevensjonsmetoder: ii) To metoder, inkludert metoder som brukes av pasientens kvinnelige seksuelle partner(e). Minst én må være en barrieremetode. Effektiv prevensjon må sikres i minst 16 uker etter siste dose av BTZ-043

Ekskluderingskriterier:

• Omstendigheter som reiser tvil om fritt, ubegrenset samtykke til studiedeltakelse (f.eks. hos en fange eller person som lider av en intellektuell funksjonshemming).
• Dårlig allmenntilstand, hvor forsinkelse i behandling ikke kan tolereres, eller død innen tre måneder er sannsynlig, som vurdert av utrederen.
• Dårlig sosial tilstand som ville resultere i stor sannsynlighet for ikke å fullføre rettssaken før det siste besøket.
• Pasienten er gravid eller ammer.

• Pasienten er HIV-antistoffpositiv (kjent, eller på en test utført ved screening), med mindre:

  1. Pasienten har en virusmengde (VL) < 200 kopier/ml på en test utført ved screening
  2. Pasienten har CD4-celletall > 200 celler/mm3 ved screening
  3. Pasienten har erfaring med antiretroviral behandling (ART), og er på en kombinasjon av tenofovir, lamivudin og dolutegravir (TDF/3TC/DTG) i minimum 6 måneder før screeningbesøket.
• Pasienten har en kjent intoleranse overfor noen av studiemedikamentene eller samtidige lidelser eller tilstander som studiemedikamenter eller standard TB-behandling er kontraindisert for.
• Pasienten har mottatt behandling med et hvilket som helst annet legemiddel innen 1 måned før registrering, eller planlegger å bli registrert i andre kliniske (intervensjons) studier under deltakelse.

• Pasienten har en historie med eller nåværende bevis på klinisk relevante kardiovaskulære, metabolske, gastrointestinale, nevrologiske, oftalmologiske, psykiatriske eller endokrine sykdommer, malignitet eller en hvilken som helst annen tilstand som vil påvirke behandlingsrespons, studietilslutning eller overlevelse etter etterforskerens vurdering, spesielt:

  1. Klinisk signifikant bevis på alvorlig eller ekstra-thorax tuberkulose (f.eks. miliær tuberkulose, tuberkulose meningitt, unntatt begrenset lymfeknutepåvirkning)
  2. Andre alvorlige lungetilstander enn tuberkulose eller betydelig respirasjonssvikt etter etterforskerens skjønn
  3. Perifer nevropati (som evaluert av Brief Periferal Neuropathy Score).
  4. Betydelig psykiatrisk lidelse som depresjon eller schizofreni; spesielt hvis behandling for disse noen gang har vært nødvendig i løpet av de siste fem årene eller forventes å være nødvendig.
  5. En etablert diagnose av diabetes mellitus.
  6. Kardiovaskulær sykdom, som hjerteinfarkt, hjertesvikt, koronar hjertesykdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonal hypertensjon.
  7. Aktuell (målt ved to anledninger under screening) eller historie med hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk på ≥90 mmHg) ved to anledninger. Kontrollert hypertensjon er tillatt dersom pasientene kun får de tillatte antihypertensiva.
  8. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller plutselig død av ukjent eller hjerterelatert årsak.
  9. Alkohol eller annet rusmisbruk, som er tilstrekkelig til å kompromittere pasientens sikkerhet eller samarbeid betydelig, inkluderer stoffer som er forbudt i henhold til protokollen, eller har ført til betydelig organskade, etter etterforskerens skjønn. En isolert positiv test for cannabinoider oppfyller ikke dette eksklusjonskriteriet.
  10. Kronisk nyresykdom (CKD) eller annen historie med nedsatt nyrefunksjon.

• Noen av følgende laboratoriefunn ved screening:

  1. serum amino aspartat transferase (AST) og/eller alanin aminotransferase (ALT) aktivitet >3x ULN
  2. serum alkalisk fosfatase (ALP) >3x ULN
  3. serum totalt bilirubinnivå >1,5 ganger ULN
  4. estimert kreatininclearance (eCrCl) < 60 mls/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft og Gault-formelen
  5. hemoglobinnivå <8,0 g/dL
  6. blodplateantall <50.000/mm3
  7. albumin < 2,8 g/dl
  8. serumkalium <3,5 mmol/L (ikke ekskludert hvis senere korrigert)
  9. serummagnesium < 0,5 mmol/L (ikke ekskludert hvis senere korrigert)

• Noen av følgende EKG-funn ved screening:

  1. QTcF på > 450 millisekunder (ms)
  2. Atrioventrikulær (AV) blokk med PR-intervall > 200 ms
  3. QRS-kompleks > 120 ms
  4. eventuelle andre endringer i EKG som er klinisk relevante etter utrederens skjønn

• Noen av følgende angående samtidig medisinering ved screening:

  1. Tidligere behandling med første- og andrelinje anti-TB legemidler i løpet av de siste 3 månedene før screening.
  2. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel (inkludert vaksiner) innen 1 måned før påmelding eller opptak til andre kliniske (intervensjonelle) studier under deltakelse.
  3. Kan ikke eller vil bare ta de tillatte samtidige medisinene for denne studien og sikre en passende utvaskingsperiode
  4. Kan ikke eller vil ikke overholde kostholdsrestriksjonene som kreves i denne studien