BTZ-043 Dosisevaluatie in combinatie en selectie (DECISION)

Inclusiecriteria:

• Geef schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle proefgerelateerde procedures, inclusief hiv-testen.
• Man of vrouw, van 18 tot en met 64 jaar.
• Lichaamsgewicht (in lichte kleding en zonder schoenen) binnen het bereik van 30 tot 100 kg en body mass index binnen het bereik van 15 tot 40 kg/m2.
• Nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde huidige episode van geneesmiddelgevoelige longtuberculose (aanwezigheid van MTB-complex met snelle moleculaire testresultaten die de gevoeligheid voor rifampicine en isoniazide bevestigen, zoals "GeneXpert" en/of "HAIN MTBDR plus").
• ≥ 1 sputummonster van geconcentreerde spot sputumpositief in GeneXpert MTB/RIF Ultra®, met semi-kwantitatief resultaat ten minste "medium" of hoger.

• VROUWELIJKE DEELNEMERS: Onvermogen om zwanger te worden EN/OF onvermogen van partner(s) om kinderen te verwekken OF toestemming om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken bij heteroseksuele gemeenschap, zoals hieronder gedefinieerd:

  A. Kan niet zwanger worden: i) Bilaterale ovariëctomie EN/OF hysterectomie OF bilaterale afbinding van de eileiders meer dan 12 maanden geleden, EN/OF is postmenopauzaal geweest met een voorgeschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden volgens de medische voorgeschiedenis.

ii) Seksuele partner(s) van vrouwelijke deelnemer: vasectomie OF bilaterale orchidectomie minimaal drie maanden voorafgaand aan screening volgens medische voorgeschiedenis.

B. Effectieve anticonceptiemethoden: i) Twee methoden, waaronder methoden die worden gebruikt door de seksuele partner(s) van de patiënt. Ten minste één moet een barrièremethode zijn. Anticonceptie moet worden toegepast gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis BTZ-043.

- MANNELIJKE DEELNEMERS: onvermogen om kinderen te verwekken EN/OF onvermogen van partner(s) om zwanger te worden, OF toestemming om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken bij heteroseksuele gemeenschap, zoals hieronder gedefinieerd:

C. Niet-vruchtbaar potentieel: i) Seksuele partner(s) van mannelijke deelnemer: Bilaterale ovariëctomie EN/OF hysterectomie OF bilaterale afbinding van de eileiders meer dan 12 maanden geleden, EN/OF is postmenopauzaal geweest met een geschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden volgens de medische geschiedenis.

ii) Vasectomie OF bilaterale orchidectomie ten minste drie maanden voorafgaand aan screening volgens medische voorgeschiedenis.

iii) Vrouwelijke zwangere seksuele partner van een mannelijke deelnemer: spreek af om ten minste één barrièremethode te gebruiken.

iv) Mannelijke seksuele partner van mannelijke deelnemer: stem ermee in om ten minste één barrièremethode te gebruiken gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis BTZ-043 ter bescherming van de partner.

D. Effectieve anticonceptiemethoden: ii) Twee methoden, waaronder methoden die worden gebruikt door de vrouwelijke seksuele partner(s) van de patiënt. Ten minste één moet een barrièremethode zijn. Effectieve anticonceptie moet worden gegarandeerd gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis BTZ-043

Uitsluitingscriteria:

• Omstandigheden die twijfel doen ontstaan ​​over vrije, onbeperkte toestemming voor deelname aan een studie (bijvoorbeeld bij een gedetineerde of persoon met een verstandelijke beperking).
• Slechte algemene toestand, waarbij uitstel van behandeling niet kan worden getolereerd, of overlijden binnen drie maanden waarschijnlijk is, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Slechte sociale omstandigheden waardoor de kans groot is dat de proef pas bij het laatste bezoek wordt afgerond.
• De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.

• De patiënt HIV-antilichaampositief is (bekend of op basis van een test uitgevoerd bij screening), tenzij:

  1. De patiënt heeft een virale belasting (VL) < 200 kopieën/ml op een test uitgevoerd bij screening
  2. De patiënt heeft bij screening een CD4-celgetal > 200 cellen/mm3
  3. De patiënt heeft ervaring met antiretrovirale therapie (ART) en gebruikt minimaal 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek een combinatie van tenofovir, lamivudine en dolutegravir (TDF/3TC/DTG).
• De patiënt heeft een bekende intolerantie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of bijkomende aandoeningen of aandoeningen waarvoor onderzoeksgeneesmiddelen of standaard tbc-behandeling gecontra-indiceerd zijn.
• De patiënt is binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving behandeld met een ander onderzoeksgeneesmiddel of is van plan om tijdens deelname deel te nemen aan andere klinische (interventie)onderzoeken.

• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van of actueel bewijs van klinisch relevante cardiovasculaire, metabole, gastro-intestinale, neurologische, oftalmologische, psychiatrische of endocriene aandoeningen, maligniteit of enige andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de behandelingsrespons, therapietrouw of overleving zal beïnvloeden. speciaal:

  1. Klinisch significant bewijs van ernstige of extra-thoracale tuberculose (bijv. miliaire tuberculose, tuberculose-meningitis, met uitzondering van beperkte betrokkenheid van de lymfeklieren)
  2. Andere ernstige longaandoeningen dan tuberculose of significante ademhalingsstoornissen naar het oordeel van de onderzoeker
  3. Perifere neuropathie (zoals geëvalueerd door de Brief Peripheral Neuropathy Score).
  4. Aanzienlijke psychiatrische stoornis zoals depressie of schizofrenie; vooral als behandeling voor die gevallen in de afgelopen vijf jaar ooit nodig is geweest of naar verwachting nodig zal zijn.
  5. Een vastgestelde diagnose van diabetes mellitus.
  6. Hart- en vaatziekten, zoals een hartinfarct, hartfalen, coronaire hartziekte, aritmie, tachyaritmie of pulmonale hypertensie.
  7. Huidige (zoals gemeten bij twee gelegenheden tijdens screening) of voorgeschiedenis van hypertensie (systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk van ≥90 mmHg) bij twee gelegenheden. Gecontroleerde hypertensie is toegestaan ​​als de patiënten alleen de toegestane antihypertensiva krijgen.
  8. Lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotseling overlijden met onbekende of cardiale oorzaak.
  9. Alcohol- of ander drugsmisbruik, dat voldoende is om de veiligheid of medewerking van de patiënt aanzienlijk in gevaar te brengen, stoffen bevat die volgens het protocol verboden zijn, of heeft geleid tot aanzienlijke orgaanschade, naar goeddunken van de onderzoeker. Een geïsoleerde positieve test op cannabinoïden voldoet niet aan dit uitsluitingscriterium.
  10. Chronische nierziekte (CKD) of een andere voorgeschiedenis van nierinsufficiëntie.

• Een van de volgende laboratoriumbevindingen bij screening:

  1. activiteit van serumaminoaspartaattransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALAT) >3x de ULN
  2. serum alkalische fosfatase (ALP) >3x de ULN
  3. serum totaal bilirubine niveau >1,5 keer de ULN
  4. geschatte creatinineklaring (eCrCl) < 60 ml/min (berekend met de formule van Cockcroft en Gault
  5. hemoglobinegehalte <8,0 g/dL
  6. aantal bloedplaatjes <50.000/mm3
  7. albumine < 2,8 g/dl
  8. serumkalium <3,5 mmol/L (niet uitgesloten indien later gecorrigeerd)
  9. serummagnesium < 0,5 mmol/L (niet uitgesloten indien achteraf gecorrigeerd)

• Een van de volgende ECG-bevindingen bij screening:

  1. QTcF van > 450 milliseconden (ms)
  2. Atrioventriculair (AV) blok met PR-interval > 200 ms
  3. QRS-complex > 120 ms
  4. alle andere veranderingen in het ECG die klinisch relevant zijn naar goeddunken van de onderzoeker

• Een van de volgende zaken met betrekking tot gelijktijdige medicatie bij screening:

  1. Eerdere behandeling met eerste- en tweedelijns anti-tbc-geneesmiddelen in de laatste 3 maanden voorafgaand aan de screening.
  2. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel (inclusief vaccins) binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving of inschrijving in andere klinische (interventionele) onderzoeken tijdens deelname.
  3. Niet in staat of niet bereid om alleen de toegestane gelijktijdige medicatie voor deze studie in te nemen en te zorgen voor een geschikte wash-outperiode
  4. Niet in staat of niet bereid om zich te houden aan de dieetbeperkingen die vereist zijn in dit onderzoek