BTZ-043 Hodnocení dávky v kombinaci a výběru (DECISION)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytněte písemný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studiem, včetně testování na HIV.
• Muž nebo žena ve věku 18 až 64 let (včetně).
• Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez obuvi) v rozmezí 30 až 100 kg a index tělesné hmotnosti v rozmezí 15 až 40 kg/m2.
• Nově diagnostikovaná, dříve neléčená současná epizoda plicní TBC citlivé na léky (přítomnost MTB komplexu s výsledkem rychlého molekulárního testu potvrzujícího citlivost na rifampicin a isoniazid, jako je „GeneXpert“ a/nebo „HAIN MTBDR plus“).
• ≥ 1 vzorek sputa z koncentrovaného bodového sputa pozitivního v GeneXpert MTB/RIF Ultra® se semikvantitativním výsledkem alespoň "střední" nebo vyšším.

• ŽENY: Neschopnost otěhotnět A/NEBO neschopnost partnera (partnerů) zplodit děti NEBO souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce při heterosexuálním styku, jak je definováno níže:

  A. Neplodnost: i) Bilaterální ooforektomie A/NEBO hysterektomie NEBO bilaterální tubární ligace před více než 12 měsíci, AND/OR byl postmenopauzální s anamnézou žádné menses po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců podle anamnézy.

ii) Sexuální partner (partneři) účastnice: vasektomie NEBO bilaterální orchidektomie alespoň tři měsíce před screeningem podle anamnézy.

b. Účinné metody antikoncepce: i) Dvě metody, včetně metod používaných sexuálním partnerem (partnery) pacientky. Alespoň jedna musí být bariérová metoda. Antikoncepce musí být používána alespoň 12 týdnů po poslední dávce BTZ-043.

- MUŽSKÉ ÚČASTNÍKY: Neschopnost zplodit děti A/NEBO neschopnost partnera (partnerů) otěhotnět, NEBO souhlas s použitím účinných metod antikoncepce při heterosexuálním styku, jak je definováno níže:

C. Neplodnost: i) Sexuální partner (partneři) mužského účastníka: Bilaterální ooforektomie A/NEBO hysterektomie NEBO bilaterální tubární podvázání před více než 12 měsíci, A/NEBO byl postmenopauzální s anamnézou bez menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců podle anamnézy.

ii) Vasektomie NEBO bilaterální orchidektomie alespoň tři měsíce před screeningem podle anamnézy.

iii) Těhotná sexuální partnerka účastníka: souhlasí s použitím alespoň jedné bariérové ​​metody.

iv) Mužský sexuální partner mužského účastníka: souhlasíte s použitím alespoň jedné bariérové ​​metody po dobu nejméně 12 týdnů po poslední dávce BTZ-043 pro ochranu partnera.

d. Účinné metody antikoncepce: ii) Dvě metody, včetně metod používaných pacientčinou sexuální partnerkou (partnery). Alespoň jedna musí být bariérová metoda. Účinná antikoncepce musí být zajištěna po dobu nejméně 16 týdnů po poslední dávce BTZ-043

Kritéria vyloučení:

• Okolnosti, které vyvolávají pochybnosti o svobodném, neomezeném souhlasu s účastí na studiu (např. u vězně nebo osoby trpící mentálním postižením).
• Špatný celkový stav, kdy nelze tolerovat opoždění léčby nebo je pravděpodobné úmrtí do tří měsíců, jak zhodnotil zkoušející.
• Špatné sociální podmínky, které by vedly k vysoké pravděpodobnosti nedokončení procesu až do poslední návštěvy.
• Pacientka je těhotná nebo kojí.

• Pacient je pozitivní na HIV protilátky (známé nebo na základě testu provedeného při screeningu), pokud:

  1. Pacient má virovou nálož (VL) < 200 kopií/ml podle testu provedeného při screeningu
  2. Pacient má při screeningu počet CD4 buněk > 200 buněk/mm3
  3. Pacient má zkušenosti s antiretrovirovou terapií (ART) a minimálně 6 měsíců před screeningovou návštěvou je na kombinaci tenofoviru, lamivudinu a dolutegraviru (TDF/3TC/DTG).
• Pacient má známou intoleranci na kterýkoli ze studovaných léků nebo souběžné poruchy nebo stavy, u kterých jsou studované léky nebo standardní léčba TBC kontraindikovány.
• Pacient byl během 1 měsíce před zařazením léčen jakýmkoli jiným hodnoceným lékem nebo se během účasti plánuje zařadit do jiných klinických (intervenčních) studií.

• Pacient má v anamnéze nebo v současnosti prokázané klinicky relevantní kardiovaskulární, metabolické, gastrointestinální, neurologické, oftalmologické, psychiatrické nebo endokrinní onemocnění, malignitu nebo jakýkoli jiný stav, který podle úsudku zkoušejícího ovlivní odpověď na léčbu, dodržování studie nebo přežití, zvláště:

  1. Klinicky významný důkaz těžké nebo extrahrudní TBC (např. miliární TBC, TBC meningitida, s výjimkou omezeného postižení lymfatických uzlin)
  2. Závažné plicní stavy jiné než TBC nebo významné poškození dýchání podle uvážení zkoušejícího
  3. Periferní neuropatie (vyhodnocená pomocí Brief Peripheral Neuropathy Score).
  4. Významná psychiatrická porucha, jako je deprese nebo schizofrenie; zvláště pokud léčba těchto onemocnění byla někdy v posledních pěti letech vyžadována nebo se očekává, že bude vyžadována.
  5. Stanovená diagnóza diabetes mellitus.
  6. Kardiovaskulární onemocnění, jako je infarkt myokardu, srdeční selhání, koronární srdeční onemocnění, arytmie, tachyarytmie nebo plicní hypertenze.
  7. Aktuální (měřeno při dvou příležitostech během screeningu) nebo anamnéza hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg) ve dvou případech. Kontrolovaná hypertenze je povolena, pokud pacienti dostávají pouze povolená antihypertenziva.
  8. Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlá smrt z neznámé nebo srdeční příčiny.
  9. Zneužívání alkoholu nebo jiných drog, které je dostatečné k tomu, aby významně ohrozilo bezpečnost nebo spolupráci pacienta, zahrnuje látky zakázané protokolem nebo vedlo k významnému poškození orgánů, podle uvážení zkoušejícího. Izolovaný pozitivní test na kanabinoidy toto vylučovací kritérium nesplňuje.
  10. Chronické onemocnění ledvin (CKD) nebo jakákoli jiná anamnéza poškození ledvin.

• Některý z následujících laboratorních nálezů při screeningu:

  1. aktivita sérové ​​aminoaspartáttransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 3x ULN
  2. sérová alkalická fosfatáza (ALP) > 3x ULN
  3. hladina celkového bilirubinu v séru >1,5násobek ULN
  4. odhadovaná clearance kreatininu (eCrCl) < 60 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce
  5. hladina hemoglobinu <8,0 g/dl
  6. počet krevních destiček <50 000/mm3
  7. albumin < 2,8 g/dl
  8. draslík v séru <3,5 mmol/l (není vyloučeno, pokud je následně upraveno)
  9. sérový hořčík < 0,5 mmol/l (není vyloučeno, pokud je následně upraveno)

• Některý z následujících EKG nálezů při screeningu:

  1. QTcF > 450 milisekund (ms)
  2. Atrioventrikulární (AV) blok s PR intervalem > 200 ms
  3. QRS komplex > 120 ms
  4. jakékoli další změny na EKG, které jsou klinicky relevantní podle uvážení zkoušejícího

• Cokoli z následujícího týkající se souběžně podávaných léků při screeningu:

  1. Předchozí léčba léky první a druhé linie proti TBC během posledních 3 měsíců před screeningem.
  2. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným lékem (včetně vakcín) během 1 měsíce před zařazením nebo zařazením do jiných klinických (intervenčních) studií během účasti.
  3. Neschopnost nebo ochota užívat pouze povolené souběžné léky pro tuto studii a zajistit odpovídající vymývací období
  4. Neschopnost nebo ochotu dodržovat dietní omezení požadovaná v této studii