BTZ-043 Dosisevaluering i kombination og udvælgelse (DECISION)

Inklusionskriterier:

• Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder HIV-test.
• Mand eller kvinde, i alderen 18 til (og inklusive) 64 år.
• Kropsvægt (i let tøj og uden sko) inden for intervallet 30 til 100 kg og kropsmasseindeks inden for intervallet 15 til 40 kg/m2.
• Nydiagnosticeret, tidligere ubehandlet aktuel episode af lægemiddelfølsom pulmonal TB (tilstedeværelse af MTB-kompleks med hurtige molekylære testresultater, der bekræfter modtagelighed for rifampicin og isoniazid såsom "GeneXpert" og/eller "HAIN MTBDR plus").
• ≥ 1 sputumprøve fra koncentreret plet-sputum positiv i GeneXpert MTB/RIF Ultra®, med semikvantitativt resultat mindst "medium" eller højere.

• KVINDELIGE DELTAGERE: Manglende evne til at blive gravid OG/ELLER manglende evne hos partner(e) til at få børn ELLER samtykke til at bruge effektive præventionsmetoder, når de deltager i heteroseksuelt samleje, som defineret nedenfor:

  en. Ikke-fertilitetspotentiale: i) Bilateral oophorektomi OG/ELLER hysterektomi ELLER bilateral tubal ligering for mere end 12 måneder siden, OG/ELLER har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder ifølge sygehistorien.

ii) Kvindedeltagers seksuelle partner(e): vasektomi ELLER bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening i henhold til sygehistorien.

b. Effektive præventionsmetoder: i) To metoder, herunder metoder, der anvendes af patientens seksuelle partner(e). Mindst én skal være en barrieremetode. Prævention skal praktiseres i mindst indtil 12 uger efter sidste dosis af BTZ-043.

- MANDLIGE DELTAGERE: Manglende evne til at få børn OG/ELLER manglende evne hos partner(e) til at blive gravid, ELLER samtykke til at bruge effektive præventionsmetoder, når de deltager i heteroseksuelt samleje, som defineret nedenfor:

c. Ikke-fertilitetspotentiale: i) Seksuel partner(e) til mandlig deltager: Bilateral ooforektomi OG/ELLER hysterektomi ELLER bilateral tubal ligering for mere end 12 måneder siden, OG/ELLER har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder ifølge sygehistorien.

ii) Vasektomi ELLER bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening ifølge medicinsk historie.

iii) Kvinde gravid seksualpartner til en mandlig deltager: accepterer at bruge mindst én barrieremetode.

iv) Mandlig seksuel partner til mandlig deltager: accepterer at bruge mindst én barrieremetode i mindst indtil 12 uger efter den sidste dosis af BTZ-043 til beskyttelse af partneren.

d. Effektive præventionsmetoder: ii) To metoder, herunder metoder, der anvendes af patientens kvindelige seksuelle partner(e). Mindst én skal være en barrieremetode. Effektiv prævention skal sikres i mindst 16 uger efter sidste dosis BTZ-043

Ekskluderingskriterier:

• Omstændigheder, der rejser tvivl om frit, ubegrænset samtykke til studiedeltagelse (f.eks. hos en fange eller en person, der lider af et intellektuelt handicap).
• Dårlig almentilstand, hvor forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres, eller død inden for tre måneder er sandsynlig, som vurderet af investigator.
• Dårlig social tilstand, som ville resultere i en høj sandsynlighed for ikke at fuldføre forsøget før det sidste besøg.
• Patienten er gravid eller ammer.

• Patienten er HIV-antistofpositiv (kendt eller på en test udført ved screening), medmindre:

  1. Patienten har en viral load (VL) < 200 kopier/ml på en test udført ved screening
  2. Patienten har et CD4-celletal > 200 celler/mm3 ved screening
  3. Patienten har erfaring med antiretroviral behandling (ART) og er på en kombination af tenofovir, lamivudin og dolutegravir (TDF/3TC/DTG) i minimum 6 måneder forud for screeningsbesøget.
• Patienten har en kendt intolerance over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller samtidige lidelser eller tilstande, for hvilke undersøgelseslægemidler eller standard TB-behandling er kontraindiceret.
• Patienten har modtaget behandling med et hvilket som helst andet forsøgslægemiddel inden for 1 måned før tilmelding, eller planlægger at blive optaget i andre kliniske (interventions) forsøg under deltagelse.

• Patienten har en historie med eller aktuelle beviser for klinisk relevante kardiovaskulære, metaboliske, gastrointestinale, neurologiske, oftalmologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller enhver anden tilstand, som vil påvirke behandlingsrespons, undersøgelsesadhærens eller overlevelse efter investigatorens vurdering. især:

  1. Klinisk signifikant evidens for svær eller ekstra-thorax tuberkulose (f.eks. miliær tuberkulose, tuberkulose-meningitis, ekskl. begrænset lymfeknudepåvirkning)
  2. Alvorlige lungetilstande bortset fra tuberkulose eller betydelig respiratorisk svækkelse efter investigatorens skøn
  3. Perifer neuropati (som vurderet af Brief Periferal Neuropathy Score).
  4. Betydelig psykiatrisk lidelse som depression eller skizofreni; især hvis behandling af dem nogensinde har været påkrævet inden for de sidste fem år eller forventes at være nødvendig.
  5. En etableret diagnose af diabetes mellitus.
  6. Kardiovaskulær sygdom, såsom myokardieinfarkt, hjertesvigt, koronar hjertesygdom, arytmi, takyarytmi eller pulmonal hypertension.
  7. Aktuel (som målt ved to lejligheder under screening) eller historie med hypertension (systolisk blodtryk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk på ≥90 mmHg) ved to lejligheder. Kontrolleret hypertension er tilladt, hvis patienterne kun får de tilladte antihypertensiva.
  8. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller pludselig død af ukendt eller hjerterelateret årsag.
  9. Alkohol eller andet stofmisbrug, som er tilstrækkeligt til væsentligt at kompromittere patientens sikkerhed eller samarbejde, omfatter stoffer, der er forbudt i henhold til protokollen, eller har ført til betydelig organskade, efter investigatorens skøn. En isoleret positiv test for cannabinoider opfylder ikke dette udelukkelseskriterium.
  10. Kronisk nyresygdom (CKD) eller enhver anden historie med nedsat nyrefunktion.

• Enhver af følgende laboratoriefund ved screening:

  1. serum amino aspartat transferase (AST) og/eller alanin aminotransferase (ALT) aktivitet >3x ULN
  2. serum alkalisk fosfatase (ALP) >3x ULN
  3. serum totalt bilirubinniveau >1,5 gange ULN
  4. estimeret kreatininclearance (eCrCl) < 60 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft og Gault formlen
  5. hæmoglobinniveau <8,0 g/dL
  6. blodpladetal <50.000/mm3
  7. albumin < 2,8 g/dl
  8. serumkalium <3,5 mmol/L (ikke udelukket, hvis det efterfølgende korrigeres)
  9. serummagnesium < 0,5 mmol/L (ikke udelukket, hvis det efterfølgende korrigeres)

• Enhver af følgende EKG-fund ved screening:

  1. QTcF på > 450 millisekunder (ms)
  2. Atrioventrikulær (AV) blok med PR-interval > 200 ms
  3. QRS-kompleks > 120 ms
  4. andre ændringer i EKG'et, som er klinisk relevante efter investigatorens skøn

• Enhver af følgende angående samtidig medicinering ved screening:

  1. Tidligere behandling med første- og andenlinje-anti-TB-lægemidler inden for de sidste 3 måneder forud for screening.
  2. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgslægemiddel (inklusive vacciner) inden for 1 måned før tilmelding eller tilmelding til andre kliniske (interventionelle) forsøg under deltagelse.
  3. Ude af stand til eller villige til kun at tage den tilladte samtidige medicin til denne undersøgelse og sikre en passende udvaskningsperiode
  4. Ude af stand til eller uvillig til at overholde de diætrestriktioner, der kræves i denne undersøgelse