Étude de TFX06 chez les femmes atteintes d'un cancer du sein avancé.

Critère d'intégration:

1. participation volontaire à des essais cliniques et signature d'un consentement éclairé, et être disposé à se conformer aux exigences du protocole Seek.
2. Âge>= 18 ans.

3. Statut post-ménopausique défini comme répondant à au moins un des critères suivants :

   1. Avoir subi une ovariectomie bilatérale à tout moment de la vie.
   2. Âge ≥ 60 ans.
   3. Âge <60 ans mais ménopause naturelle ≥ 12 mois avec des taux d'œstradiol (E2) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique sans ablation chimique (chimiothérapie, torémifène, tamoxifène ou médicaments de castration ovarienne).
   4. Préménopause ou périménopause recevant simultanément un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) commençant avant le début du traitement d'essai et il est prévu de continuer l'agoniste de la LHRH pendant l'étude.
4. Les sujets sont disposés à fournir du sang pour l'analyse de l'état de mutation du récepteur aux œstrogènes 1 (ESR1).
5. Le score ECOG est de 0-1 et ne s'est pas détérioré au cours des 2 dernières semaines.
6. Espérance de survie ≥ 3 mois.
7. Cancer du sein histologiquement ou cytologiquement confirmé.
8. La dernière biopsie de la tumeur primaire ou métastatique a été confirmée positive pour les récepteurs aux œstrogènes (ER+) et négative pour le récepteur HER2 (HER2-) (sous réserve des résultats des tests pathologiques en laboratoire local).

9. Le traitement antérieur est limité comme suit :

   1. Pas plus de 2 lignes de chimiothérapie pour le cancer du sein avancé/métastatique ou ne tolère pas la chimiothérapie standard (si la progression/récidive de la maladie survient plus de 12 mois après la fin de la chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante précédente, elle ne sera pas incluse dans la chimiothérapie de ligne 1 ; sinon , il sera inclus dans la chimiothérapie de ligne 1).
   2. Avant de recevoir une hormonothérapie standard pendant au moins 6 mois ou d'être incapable de tolérer une hormonothérapie standard (y compris un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM) ou des inhibiteurs de l'aromatase) pour un traitement adjuvant ou des maladies avancées/métastatiques, et que la maladie progresse pendant l'hormonothérapie, le traitement par dégradation sélective des récepteurs aux œstrogènes (SERD) n'est pas autorisé.

   Remarque : Pour la partie A, il n'y a pas de limite au nombre de lignes d'hormonothérapie antérieure, et plusieurs lignes d'hormonothérapie sont autorisées ; Pour la partie B, l'hormonothérapie antérieure doit être une thérapie combinée ou une thérapie séquentielle de CDK4/6 et AI.

10. Au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable, selon RECIST 1.1) Les patients qui envisagent de subir un examen TEP-CT 18F-FES doivent avoir au moins une lésion mesurable située à l'extérieur de la vessie, de l'intestin grêle et du foie qui répond RECIST v1 .1 d'un diamètre maximal ≥ 15 mm.

11. Fonction adéquate de la moelle osseuse (dans les 2 semaines (14 jours) précédant le traitement à l'étude) telle que définie ci-dessous et ne nécessitant pas de transfusion sanguine ni de facteur de croissance (GCSF, EPO, etc.)

    1. Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L.
    2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L.
    3. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.

12. Une fonction hépatique adéquate est définie comme suit :

    1. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN； Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ou d'hyperbilirubinémie bénigne non conjuguée TBIL ≤ 2,5 × LSN.
    2. AST et ALT ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN), ou AST et ALT ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
13. Bonne fonction rénale, définie par une créatinine ≤ 1,5 × LSN, ou une clairance de la créatinine (Ccr) > 60 mL/min. La formule modifiée de Cockcroft Gault a été utilisée pour estimer la clairance de la créatinine. Calculer Ccr : Ccr=[(140 âge) × Poids corporel (Kg) × (Femme 0,85)]/(72 × Créatinine sérique), sans perturbations électrolytiques évidentes qui ne sont pas facilement corrigées.
14. Fonction de coagulation : rapport standardisé international (INR) ou temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant et que le niveau du patient recevant un traitement anticoagulant doit se situer dans la plage de traitement ). Si le patient reçoit un traitement anticoagulant, l'investigateur doit surveiller étroitement ces valeurs de test de laboratoire.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le sujet en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du sujet à participer à l'étude.
2. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur> Grade CTCAE 1 au moment du démarrage du médicament expérimental (IMP), à l'exception de l'alopécie.
3. A reçu une chimiothérapie cytotoxique systémique, une immunothérapie, une thérapie ciblée, une thérapie biologique antitumorale ou une intervention chirurgicale majeure (cas particuliers : le traitement par la nitrourée ou la mitomycine C nécessite une période de sevrage de 6 semaines ; les médicaments oraux au fluorouracile nécessitent une période de sevrage de 2 semaines ; le traitement ciblé par petites molécules nécessite une Période de sevrage de 2 semaines ; le traitement avec des médicaments traditionnels chinois brevetés et des préparations simples approuvées par l'Administration nationale des produits médicaux (NMPA) nécessite une période de sevrage de 2 semaines, y compris : capsule de cantharides composées, injection de Kangai, capsule/injection de Kanglaite, injection d'Aidi, Brucea injection/capsule d'huile de javanica, comprimé/injection Xiao ai ping, capsule de cinobufagin, etc.) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. ou blessures traumatiques évidentes, blessures ou fractures qui n'ont pas été cicatrisées depuis longtemps, à l'exception des fractures pathologiques.

4. Utilisation antérieure d'un SERD expérimental ou d'un traitement expérimental antagoniste du RE. Cependant, il est permis de recevoir un traitement par fluvastatine.

   Remarque : Patientes prévoyant de subir un examen TEP-TDM 18F-FES : si le traitement de fin de ligne est un médicament qui agit sur les récepteurs des œstrogènes comme la fluvastatine, l'examen TEP-TDM 18F-FES doit avoir une demi-vie de 5 depuis le dernier médicament, une période de temps> 6 mois à compter de la dernière utilisation de fluvastatine et une période de temps ≥ 5 semaines à compter de la dernière utilisation de tamoxifène ;

5. Radiothérapie systémique dans les 28 jours ou radiothérapie locale dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
6. Les patients qui reçoivent un traitement avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A dans les 14 jours ou 5 demi-vie (selon la plus courte) avant la première dose du traitement à l'étude.
7. A participé à d'autres essais cliniques dans les 30 jours précédant le premier médicament ou a reçu un médicament d'essai clinique dans les 5 demi-vies du premier médicament (selon la plus longue).
8. Le patient reçoit d'autres traitements anticancéreux approuvés ou expérimentaux.
9. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou non récupérée d'effets secondaires graves.
10. Autres tumeurs malignes connues dans les 3 ans précédant l'inscription (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde entièrement traité, du cancer de la peau non mélanome ou du cancer radical du col de l'utérus.)

11. Métastase active connue du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse :

    les sujets présentant des métastases cérébrales traitées peuvent être éligibles si leur état est stable et s'ils ne présentent pas les conditions suivantes :

    1. Apparition progressive ou nouvelle de troubles neurologiques, convulsions, signes d'augmentation de la pression intracrânienne, vomissements, œdème papillaire ou maux de tête ;
    2. Récidive / progression de la tumeur du SNC confirmée par IRM au moins 4 semaines avant la première administration de cette étude
    3. Des preuves de métastases cérébrales nouvelles ou élargies et aucun corticostéroïde n'ont été utilisés au moins 3 jours avant l'administration du médicament à l'étude.

    Deux IRM cérébrales utilisées pour confirmer la stabilité de la maladie du SNC doivent être soumises au promoteur, de préférence lors du dépistage du sujet.

12. Le patient est incapable d'avaler la préparation, ou une maladie gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, gastrectomie partielle ou complète antérieure, chirurgie Rouxen-Y ou Whipple antérieure, ulcère gastrique ou duodénal non traité, nausées non contrôlées/réfractaires, vomissements , diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection du gros intestin).
13. Le patient reçoit actuellement un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Le traitement par IPP doit être arrêté 1 semaine ou plus tôt avant la première administration de TFX06.
14. Selon le jugement du promoteur/investigateur, le patient souffre actuellement de toute autre maladie médicale grave et/ou incontrôlable (par exemple, atteinte hépatique grave, etc.) qui ne convient pas à la participation à l'étude clinique.
15. Le patient a actuellement un dossier de pneumonie de grade 1 (ou supérieur) ou de maladie pulmonaire interstitielle (PPI) (aucune complication pulmonaire associée confirmée par des tomodensitogrammes thoraciques de base).
16. L'examen ophtalmologique au cours de la période de dépistage a confirmé des lésions oculaires cliniquement significatives et n'était pas apte à participer à cette étude selon le jugement de l'investigateur.

17. Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou des événements cardiaques récents, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Antécédents d'angine de poitrine, de pontage aortocoronarien (CABG), de péricardite symptomatique ou d'infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude.
    2. Antécédents enregistrés d'insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Cardiac Function Classification III-IV).
    3. Cardiomyopathie enregistrée.
    4. Détermination de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % d'un patient à l'aide d'acquisitions multiples (MUGA) ou d'une échocardiographie (ECHO).
    5. Tout antécédent d'arythmie (telle que tachycardie ventriculaire), de bloc de branche gauche complet, de bloc auriculo-ventriculaire de haut degré (tel que bloc de branche double, Mobitz de type II et bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré), d'arythmie supraventriculaire, nodale ou d'anomalies de conduction dans le 12 derniers mois.
    6. L'hypertension non contrôlée est définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg, avec ou sans utilisation d'antihypertenseurs. Autoriser l'initiation ou l'ajustement du traitement antihypertenseur avant le dépistage.

    7. Antécédents médicaux familiaux de syndrome du QT long, de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :

       • Les facteurs de risque de tachycardie ventriculaire (TdP) en torsade de pointe comprennent une hypokaliémie ou une hypomagnésémie non contrôlée, des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
       • Il existe un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou de médicaments concomitants connus pour provoquer une tachycardie ventriculaire en torsade de pointe et qui ne peuvent être interrompus ou remplacés par d'autres médicaments sûrs.
    8. Bradycardie (fréquence cardiaque au repos<50), mesurée par ECG ou pouls.
    9. Au cours du dépistage, l'examen ECG n'a pas été en mesure de déterminer l'intervalle QTcF (c'est-à-dire illisible ou illisible), ou corrigé pour QT (QTcF)> 460 ms (femme) (en utilisant la correction fridericia). Tous ont été déterminés par la période de dépistage ECG (moyenne de trois ECG).
18. Le patient reçoit actuellement ou a reçu un traitement systémique aux corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. ou n'a pas complètement récupéré des effets secondaires d'un tel traitement. Cependant, il est permis d'utiliser des corticostéroïdes dans les situations suivantes : administration unique, application locale (par exemple pour les éruptions cutanées), pulvérisation par inhalation (par exemple pour les maladies obstructives des voies respiratoires), collyre ou injection locale (par exemple dans les articulations).
19. Preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée, y compris une constitution hémorragique active.

20. Antécédents de saignement, de thrombose et de thrombus cancéreux :

    1. Avoir des symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou des tendances hémorragiques claires dans les 3 mois précédant le dépistage ;
    2. Antécédents de saignements gastro-intestinaux ou tendance manifeste aux saignements gastro-intestinaux dans les 3 mois précédant le dépistage ;
    3. Antécédents d'événements thrombotiques artériels / veineux survenus dans les 6 mois précédant le dépistage, tels que les accidents vasculaires cérébraux (y compris les accidents ischémiques transitoires), les embolies pulmonaires, etc. ;
    4. La présence de thrombi tumoral a été confirmée par un examen d'imagerie dans les 6 mois précédant le dépistage.
21. Infection active connue à l'hépatite B ou à l'hépatite C.
22. Infection grave et non contrôlée connue ou infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH1/2), diagnostic du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ， maladies auto-immunes non contrôlées ou patients ayant déjà reçu une greffe de tissu / d'organe, de cellules souches ou greffe de moelle osseuse.
23. Infections bactériennes, virales, fongiques, rickettsies ou parasitaires actives non contrôlées, à moins qu'elles ne soient traitées et résolues avant le traitement de l'étude.
24. A reçu un vaccin viral vivant dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude. Autoriser l'utilisation de vaccins contre la grippe saisonnière ou de vaccins approuvés contre la COVID-19 qui ne contiennent pas de virus vivants.
25. Autres conditions que l'investigateur considère comme inappropriées pour cette étude