Studie van TFX06 bij vrouwen met gevorderde borstkanker.

Inclusiecriteria:

1. vrijwillige deelname aan klinische onderzoeken en ondertekening van geïnformeerde toestemming, en bereid zijn om te voldoen aan de vereisten van het protocol Seek.
2. Leeftijd>= 18 jaar.

3. Postmenopauzale status gedefinieerd als het voldoen aan ten minste een van de volgende criteria:

   1. Op enig moment in het leven een bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan.
   2. Leeftijd ≥ 60 jaar.
   3. Leeftijd <60 jaar maar natuurlijke menopauze ≥ 12 maanden met oestradiol (E2) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik zonder chemische ablatie (chemotherapie, toremifen, tamoxifen of ovariële castratiemiddelen).
   4. Premenopauzale of perimenopauzale gelijktijdige toediening van een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonist, te beginnen vóór de start van de proeftherapie en het is de bedoeling dat de LHRH-agonist tijdens de studie wordt voortgezet.
4. Proefpersonen zijn bereid om bloed te leveren voor analyse van de status van de oestrogeenreceptor 1 (ESR1)-mutatie.
5. De ECOG-score is 0-1 en is de afgelopen 2 weken niet verslechterd.
6. Verwachte overleving ≥ 3 maanden.
7. Histologisch of cytologisch bevestigde borstkanker.
8. De laatste biopsie van een primaire of gemetastaseerde tumor bevestigde positief voor oestrogeenreceptoren (ER+) en negatief voor HER2-receptoren (HER2-) (onder voorbehoud van lokale pathologische testresultaten in het laboratorium).

9. Voorafgaande therapie is als volgt beperkt:

   1. Niet meer dan 2 lijnen chemotherapie voor gevorderde/gemetastaseerde borstkanker of kan standaard chemotherapie niet verdragen (als progressie/recidief van de ziekte meer dan 12 maanden na het einde van eerdere neoadjuvante/adjuvante chemotherapie optreedt, wordt dit niet opgenomen in lijn 1 chemotherapie; anders , wordt het opgenomen in lijn 1 chemotherapie).
   2. Voorafgaand aan het ontvangen van standaard endocriene therapie gedurende ten minste 6 maanden of het niet kunnen verdragen van standaard endocriene therapie (inclusief selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) of aromataseremmers) voor adjuvante therapie of gevorderde/gemetastaseerde ziekten, en de ziekte vordert tijdens endocriene therapie, Voorafgaand behandeling met selectieve oestrogeenreceptorafbraak (SERD) is niet toegestaan.

   Opmerking: voor deel A is er geen limiet op het aantal lijnen van eerdere endocriene therapieën en zijn meerdere lijnen van endocriene therapie toegestaan; Voor deel B moet eerdere endocriene therapie een combinatietherapie of sequentiële therapie van CDK4/6 en AI zijn.

10. Ten minste één laesie (meetbaar en/of niet-meetbaar, volgens RECIST 1.1) Patiënten die van plan zijn 18F-FES PET-CT-onderzoek te ondergaan, moeten ten minste één meetbare laesie buiten de blaas, dunne darm en lever hebben die voldoet aan RECIST v1 .1 met een maximale diameter van ≥ 15 mm.

11. Adequate beenmergfunctie (binnen 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan de studiebehandeling) zoals hieronder gedefinieerd en geen bloedtransfusie of ondersteuning met groeifactor (GCSF, EPO, enz.)

    1. Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L.
    2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L.
    3. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.

12. Adequate leverfunctie wordt als volgt gedefinieerd:

    1. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; Voor patiënten met het syndroom van Gilbert of familiale goedaardige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie TBIL ≤ 2,5 × ULN.
    2. ASAT en ALAT ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN), of ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
13. Goede nierfunctie, gedefinieerd als creatinine ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring (Ccr)>60 ml/min. De aangepaste formule van Cockcroft Gault werd gebruikt om de creatinineklaring te schatten. Bereken Ccr: Ccr=[(leeftijd 140) × lichaamsgewicht (kg) × (vrouw 0,85)]/(72 × serumcreatinine), zonder duidelijke verstoringen van de elektrolytenbalans die niet gemakkelijk te corrigeren zijn.
14. Stollingsfunctie: Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN (tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt en het niveau van de patiënt die antistollingstherapie krijgt binnen het behandelingsbereik moet liggen ). Als de patiënt een antistollingsbehandeling krijgt, moet de onderzoeker deze laboratoriumtestwaarden nauwlettend volgen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van een klinisch significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
2. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie > CTCAE Graad 1 op het moment van starten van het Investigational Medicinal Product (IMP), met uitzondering van alopecia.
3. Systemische cytotoxische chemotherapie, immunotherapie, gerichte therapie, biologische antitumortherapie of grote operaties hebben ondergaan (speciale gevallen: behandeling met nitrourea of ​​mitomycine C vereist een wash-outperiode van 6 weken; orale fluorouracil-geneesmiddelen vereisen een wash-outperiode van 2 weken; gerichte behandeling met kleine moleculen vereist een 2 weken uitwasperiode; behandeling met traditionele Chinese patentgeneesmiddelen en eenvoudige preparaten goedgekeurd door de National Medical Products Administration (NMPA) vereist een uitwasperiode van 2 weken, waaronder: samengestelde cantharides-capsule, Kangai-injectie, Kanglaite-capsule / -injectie, Aidi-injectie, Brucea javanica-olie-injectie/-capsule, Xiao ai ping-tablet/-injectie, cinobufagin-capsule, enz.) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. duidelijk traumatisch letsel, wonden of breuken die lange tijd niet zijn genezen, met uitzondering van pathologische breuken.

4. Voorafgaand gebruik van experimentele behandeling met SERD of experimentele ER-antagonist. Wel is het toegestaan ​​om een ​​behandeling met fluvastatine te krijgen.

   Opmerking: Patiënten die een 18F-FES PET-CT-onderzoek willen ondergaan: Als de eindbehandeling een medicijn is dat inwerkt op oestrogeenreceptoren zoals fluvastatine, moet het 18F-FES PET-CT-onderzoek een halfwaardetijd van 5 hebben vanaf de laatste medicatie. een periode van >6 maanden vanaf het laatste gebruik van fluvastatine en een periode van ≥ 5 weken vanaf het laatste gebruik van tamoxifen;

5. Systemische radiotherapie binnen 28 dagen of lokale radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Patiënten die worden behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A-remmers of -inductoren zijn binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
7. Deelgenomen aan andere klinische studies binnen 30 dagen voor de eerste medicatie of klinische trialmedicatie ontvangen binnen 5 halfwaardetijden na de eerste medicatie (welke van de twee het langst is).
8. De patiënt krijgt andere goedgekeurde of experimentele behandelingen tegen kanker.
9. Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of niet hersteld van ernstige bijwerkingen.
10. Bekende andere kwaadaardige tumoren binnen 3 jaar vóór inschrijving (behalve volledig behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanoom huidkanker of radicale baarmoederhalskanker.)

11. Bekende actieve metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of meningitis carcinomatosa:

    proefpersonen met behandelde hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen als hun toestand stabiel is en ze niet de volgende aandoeningen hebben:

    1. Progressieve of nieuwe aanvang van neurologische stoornissen, epileptische aanvallen, tekenen van verhoogde intracraniale druk, braken, papiloedeem of hoofdpijn;
    2. CZS-tumorrecidief/-progressie bevestigd door MRI ten minste 4 weken voor de eerste toediening van dit onderzoek
    3. Bewijs van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en er werden geen corticosteroïden gebruikt ten minste 3 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Twee hersen-MRI-scans die worden gebruikt om de stabiliteit van de CZS-ziekte te bevestigen, moeten aan de sponsor worden voorgelegd, bij voorkeur wanneer de proefpersoon wordt gescreend.

12. De patiënt kan het preparaat niet doorslikken, of een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. eerdere gedeeltelijke of volledige gastrectomie, eerdere Rouxen-Y- of Whipple-operatie, onbehandelde maag- of darmzweer, ongecontroleerde/refractaire misselijkheid, braken diarree, malabsorptiesyndroom of ernstige darmresectie).
13. De patiënt krijgt momenteel een behandeling met protonpompremmers (PPI). PPI-behandeling moet 1 week of eerder vóór de eerste toediening van TFX06 worden gestopt.
14. Volgens het oordeel van de opdrachtgever/onderzoeker lijdt de patiënt op dit moment aan een andere ernstige en/of oncontroleerbare medische aandoening (bijv. ernstige leverbeschadiging enz.) die niet geschikt is voor deelname aan de klinische studie.
15. De patiënt heeft momenteel een record van graad 1 (of hoger) pneumonie of interstitiële longziekte (ILD) (geen geassocieerde pulmonale complicaties bevestigd door baseline CT-thoraxscans).
16. Oogheelkundig onderzoek tijdens de screeningperiode bevestigde klinisch significante oculaire laesies en was naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt om deel te nemen aan dit onderzoek.

17. De patiënt heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of recente cardiale voorvallen, waaronder een van de volgende:

    1. Geschiedenis van angina pectoris, coronaire bypassoperatie (CABG), symptomatische pericarditis of myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
    2. Opgenomen geschiedenis van congestief hartfalen (New York Heart Association Cardiac Function Classification III-IV).
    3. Geregistreerde cardiomyopathie.
    4. Bepaling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van een patiënt <50% met behulp van multi-gated acquisitie-scans (MUGA) of echocardiografie (ECHO).
    5. Elke voorgeschiedenis van aritmie (zoals ventriculaire tachycardie), volledig linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair blok (zoals dubbelbundeltakblok, Mobitz type II en derdegraads atrioventriculair blok), supraventriculair, nodale aritmie of geleidingsstoornissen in de afgelopen 12 maanden.
    6. Ongecontroleerde hypertensie wordt gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mmHg, met of zonder gebruik van antihypertensiva. Sta het starten of aanpassen van antihypertensiva toe vóór screening.

    7. Een medische familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom, idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:

       • Risicofactoren voor torsade de pointe ventriculaire tachycardie (TdP) zijn onder meer ongecontroleerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, een voorgeschiedenis van hartfalen of een voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
       • Er is een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze torsade de pointe ventriculaire tachycardie veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve geneesmiddelen.
    8. Bradycardie (hartslag in rust <50), gemeten door middel van ECG of polsslag.
    9. Tijdens de screening was het ECG-onderzoek niet in staat om het QTcF-interval te bepalen (d.w.z. onleesbaar of onleesbaar), of gecorrigeerd voor QT (QTcF)>460 ms (vrouw) (met behulp van fridericia-correctie). Alle werden bepaald door screeningperiode-ECG (gemiddelde van drie ECG's).
18. Patiënt krijgt momenteel systemische behandeling met corticosteroïden of heeft deze gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. of niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling. Wel is het gebruik van corticosteroïden toegestaan ​​in de volgende situaties: eenmalige toediening, lokale toepassing (bijvoorbeeld bij huiduitslag), inhalatiespray (bijvoorbeeld bij obstructieve luchtwegaandoening), oogdruppels of lokale injectie (bijvoorbeeld in gewrichten).
19. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, inclusief actieve hemorragische constitutie.

20. Geschiedenis van bloedingen, trombose en kankertrombus:

    1. Klinisch significante bloedingssymptomen of duidelijke bloedingsneigingen hebben binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening;
    2. Geschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of een duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloedingen binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening;
    3. Geschiedenis van arteriële/veneuze trombotische voorvallen die optraden binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, zoals cerebrovasculaire accidenten (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), longembolie, enz.;
    4. De aanwezigheid van tumortrombi werd bevestigd door middel van beeldvormend onderzoek binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
21. Bekende actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C.
22. Bekende ernstige, ongecontroleerde infectie of bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV1/2-antilichaam), diagnose van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), ongecontroleerde auto-immuunziekten, of patiënten die eerder een weefsel-/orgaantransplantatie, stamcel- of beenmerg transplantatie.
23. Ongecontroleerde actieve bacteriële, virale, schimmel-, rickettsia- of parasitaire infecties, tenzij behandeld en opgelost voorafgaand aan de studiebehandeling.
24. Kreeg een levend viraal vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Sta het gebruik toe van seizoensgriep of goedgekeurde COVID-19-vaccins die geen levende virussen bevatten.
25. Andere aandoeningen die de onderzoeker ongeschikt acht voor dit onderzoek