Studie zu TFX06 bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs.

Einschlusskriterien:

1. freiwillige Teilnahme an klinischen Studien und Unterzeichnung einer Einverständniserklärung sowie Bereitschaft, die Anforderungen des Protokolls Seek einzuhalten.
2. Alter>= 18 Jahre.

3. Postmenopausaler Status, definiert als Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien:

   1. Haben sich irgendwann im Leben einer bilateralen Oophorektomie unterzogen.
   2. Alter ≥ 60 Jahre.
   3. Alter < 60 Jahre, aber natürliche Menopause ≥ 12 Monate mit Östradiol (E2) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich ohne chemische Ablation (Chemotherapie, Toremifen, Tamoxifen oder Medikamente zur Eierstockkastration).
   4. Prämenopausale oder perimenopausale gleichzeitige Gabe eines Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH), beginnend vor Beginn der Studientherapie, und es ist geplant, den LHRH-Agonisten während der Studie fortzusetzen.
4. Die Probanden sind bereit, Blut für die Analyse des Mutationsstatus des Östrogenrezeptors 1 (ESR1) bereitzustellen.
5. Der ECOG-Score liegt bei 0-1 und hat sich in den letzten 2 Wochen nicht verschlechtert.
6. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate.
7. Histologisch oder zytologisch bestätigter Brustkrebs.
8. Die letzte Biopsie eines primären oder metastasierten Tumors bestätigte einen positiven Befund für Östrogenrezeptoren (ER+) und einen negativen Befund für den HER2-(HER2-)-Rezeptor (vorbehaltlich der pathologischen Labortestergebnisse vor Ort).

9. Die bisherige Therapie ist wie folgt eingeschränkt:

   1. Nicht mehr als 2 Chemotherapielinien bei fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs oder wenn eine Standardchemotherapie nicht vertragen wird (wenn Krankheitsprogression/Rezidiv mehr als 12 Monate nach dem Ende der vorherigen neoadjuvanten/adjuvanten Chemotherapie auftritt, wird diese nicht in die Chemotherapielinie 1 einbezogen; andernfalls , wird es in die Chemotherapie der Linie 1 einbezogen).
   2. Bevor Sie mindestens 6 Monate lang eine endokrine Standardtherapie erhalten oder eine endokrine Standardtherapie (einschließlich selektiver Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) oder Aromatasehemmer) zur adjuvanten Therapie oder bei fortgeschrittenen/metastasierenden Erkrankungen nicht vertragen und die Krankheit während der endokrinen Therapie fortschreitet Eine Behandlung mit selektivem Östrogenrezeptorabbau (SERD) ist nicht zulässig.

   Hinweis: Für Teil A gibt es keine Begrenzung für die Anzahl der Linien früherer endokriner Therapien und mehrere Linien endokriner Therapie sind zulässig; Für Teil B muss die vorherige endokrine Therapie eine Kombinationstherapie oder eine sequentielle Therapie von CDK4/6 und AI sein.

10. Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar gemäß RECIST 1.1). Patienten, die eine 18F-FES-PET-CT-Untersuchung planen, müssen mindestens eine messbare Läsion außerhalb der Blase, des Dünndarms und der Leber aufweisen, die RECIST v1 entspricht .1 mit einem maximalen Durchmesser von ≥ 15 mm.

11. Angemessene Knochenmarksfunktion (innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor der Studienbehandlung) wie unten definiert und erfordert keine Bluttransfusion oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren (GCSF, EPO usw.).

    1. Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L.
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L.
    3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.

12. Eine ausreichende Leberfunktion wird wie folgt definiert:

    1. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN； Für Patienten mit Gilbert-Syndrom oder familiärer gutartiger unkonjugierter Hyperbilirubinämie TBIL ≤ 2,5 × ULN.
    2. AST und ALT ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder AST und ALT ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
13. Gute Nierenfunktion, definiert als Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (Ccr) > 60 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance wurde die modifizierte Cockcroft-Gault-Formel verwendet. Berechnen Sie Ccr: Ccr = [(140 Alter) × Körpergewicht (kg) × (weiblich 0,85)]/(72 × Serumkreatinin), ohne offensichtliche Elektrolytstörungen, die nicht leicht korrigiert werden können.
14. Gerinnungsfunktion: International standardisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulationstherapie und der Spiegel des Patienten, der eine Antikoagulationstherapie erhält, sollte innerhalb des Behandlungsbereichs liegen ). Wenn der Patient eine Antikoagulationsbehandlung erhält, sollte der Prüfer diese Labortestwerte genau überwachen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen könnte.
2. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie > CTCAE-Grad 1 zum Zeitpunkt des Beginns des Prüfpräparats (IMP), mit Ausnahme von Alopezie.
3. Sie haben eine systemische zytotoxische Chemotherapie, eine Immuntherapie, eine gezielte antitumorale biologische Therapie oder einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten (Sonderfälle: Die Behandlung mit Nitroharnstoff oder Mitomycin C erfordert eine Auswaschphase von 6 Wochen; orale Fluorouracil-Medikamente erfordern eine Auswaschphase von 2 Wochen; eine gezielte Behandlung mit kleinen Molekülen erfordert eine 2-wöchige Auswaschphase; die Behandlung mit traditionellen chinesischen Patentarzneimitteln und einfachen Präparaten, die von der National Medical Products Administration (NMPA) zugelassen sind, erfordert eine 2-wöchige Auswaschphase, einschließlich: Compound-Cantharide-Kapsel, Kangai-Injektion, Kanglaite-Kapsel/Injektion, Aidi-Injektion, Brucea Javanica-Öl-Injektion/-Kapsel, Xiao-ai-Ping-Tablette/-Injektion, Cinobufagin-Kapsel usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.oder offensichtliche traumatische Verletzungen, Wunden oder Brüche, die seit langem nicht verheilt sind, mit Ausnahme pathologischer Brüche.

4. Vorherige Anwendung einer experimentellen SERD- oder experimentellen ER-Antagonisten-Behandlung. Es ist jedoch erlaubt, eine Fluvastatin-Behandlung zu erhalten.

   Hinweis: Patienten, die eine 18F-FES-PET-CT-Untersuchung planen: Wenn es sich bei der Endbehandlung um ein Medikament handelt, das auf Östrogenrezeptoren wie Fluvastatin wirkt, sollte die 18F-FES-PET-CT-Untersuchung eine Halbwertszeit von 5 Jahren gegenüber der letzten Medikation haben. ein Zeitraum von > 6 Monaten ab der letzten Anwendung von Fluvastatin und ein Zeitraum von ≥ 5 Wochen ab der letzten Anwendung von Tamoxifen;

5. Systemische Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen oder lokale Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit Medikamenten behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind.
7. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Medikation oder Erhalt klinischer Studienmedikamente innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der ersten Medikation (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
8. Der Patient erhält andere zugelassene oder experimentelle Krebsbehandlungen.
9. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder keine Genesung von schwerwiegenden Nebenwirkungen.
10. Bekannte andere bösartige Tumoren innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung (außer vollständig behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanozytärer Hautkrebs oder radikaler Gebärmutterhalskrebs).

11. Bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder Meningitis carcinomatosa:

    Personen mit behandelten Hirnmetastasen können berechtigt sein, wenn ihr Zustand stabil ist und sie nicht an den folgenden Erkrankungen leiden:

    1. Fortschreitende oder neu auftretende neurologische Beeinträchtigung, Krampfanfälle, Anzeichen eines erhöhten Hirndrucks, Erbrechen, Papillenödem oder Kopfschmerzen;
    2. Wiederauftreten/Progression des ZNS-Tumors durch MRT mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung dieser Studie bestätigt
    3. Es gab Hinweise auf neue oder vergrößerte Hirnmetastasen und es wurden mindestens 3 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments keine Kortikosteroide verwendet.

    Dem Sponsor müssen zwei MRT-Scans des Gehirns zur Bestätigung der Stabilität der ZNS-Erkrankung vorgelegt werden, vorzugsweise während der Untersuchung des Probanden.

12. Der Patient ist nicht in der Lage, das Präparat zu schlucken, oder es liegt eine Magen-Darm-Erkrankung vor, die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen kann (z. B. frühere teilweise oder vollständige Gastrektomie, frühere Rouxen-Y- oder Whipple-Operation, unbehandeltes Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür, unkontrollierte/refraktäre Übelkeit, Erbrechen , Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder größere Darmresektion).
13. Der Patient erhält derzeit eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (PPI). Die PPI-Behandlung muss 1 Woche oder früher vor der ersten Verabreichung von TFX06 beendet werden.
14. Nach Einschätzung des Sponsors/Prüfers leidet der Patient derzeit an einer anderen schwerwiegenden und/oder unkontrollierbaren medizinischen Erkrankung (z. B. schwere Leberschädigung usw.), die für eine Teilnahme an der klinischen Studie nicht geeignet ist.
15. Der Patient leidet derzeit an einer Lungenentzündung Grad 1 (oder höher) oder einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) (keine damit verbundenen Lungenkomplikationen, bestätigt durch CT-Aufnahmen des Brustkorbs zu Studienbeginn).
16. Die augenärztliche Untersuchung während des Screening-Zeitraums bestätigte klinisch signifikante Augenläsionen und war nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet.

17. Der Patient hat eine klinisch bedeutsame, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Herzereignisse, einschließlich einer der folgenden:

    1. Vorgeschichte von Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), symptomatischer Perikarditis oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
    2. Aufgezeichnete Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (Kardiologische Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
    3. Aufgezeichnete Kardiomyopathie.
    4. Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) eines Patienten < 50 % mithilfe von MUGA-Scans (Multi Gated Acquisition) oder Echokardiographie (ECHO).
    5. Jegliche Vorgeschichte von Arrhythmien (z. B. ventrikulärer Tachykardie), vollständigem Linksschenkelblock, hochgradigem atrioventrikulärem Block (z. B. Doppelschenkelblock, Mobitz-Typ II und atrioventrikulärer Block dritten Grades), supraventrikulärer, nodaler Arrhythmie oder Erregungsleitungsstörungen innerhalb des Gefäßsystems letzten 12 Monate.
    6. Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg, mit oder ohne Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten. Ermöglichen Sie vor dem Screening die Einleitung oder Anpassung einer blutdrucksenkenden Arzneimitteltherapie.

    7. Eine Familienanamnese mit langem QT-Syndrom, idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem langem QT-Syndrom oder einem der folgenden Symptome:

       • Zu den Risikofaktoren für eine ventrikuläre Torsade-de-pointe-Tachykardie (TdP) gehören unkontrollierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder eine Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
       • Es besteht ein bekanntes Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls und/oder der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine ventrikuläre Tachykardie vom Typ Torsade de pointe verursachen und nicht abgesetzt oder durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden können.
    8. Bradykardie (Ruheherzfrequenz <50), gemessen per EKG oder Puls.
    9. Während des Screenings konnte die EKG-Untersuchung das QTcF-Intervall nicht bestimmen (d. h. nicht lesbar oder nicht lesbar) oder für QT (QTcF) > 460 ms (weiblich) korrigiert werden (mittels Fridericia-Korrektur). Alle wurden durch Screening-Perioden-EKG (Mittelwert aus drei EKGs) bestimmt.
18. Der Patient erhält derzeit eine systemische Kortikosteroidbehandlung oder hat diese innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten. oder sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt hat. Der Einsatz von Kortikosteroiden ist jedoch in folgenden Situationen erlaubt: einmalige Gabe, lokale Anwendung (z. B. bei Hautausschlag), Inhalationsspray (z. B. bei obstruktiver Atemwegserkrankung), Augentropfen oder lokale Injektion (z. B. in Gelenke).
19. Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich aktiver hämorrhagischer Konstitution.

20. Vorgeschichte von Blutungen, Thrombosen und Krebsthrombus:

    1. klinisch signifikante Blutungssymptome oder deutliche Blutungsneigungen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening haben;
    2. Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen oder eine deutliche Tendenz zu Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
    3. Vorgeschichte arterieller/venöser thrombotischer Ereignisse, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening auftraten, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), Lungenembolie usw.;
    4. Das Vorhandensein von Tumorthromben wurde durch eine bildgebende Untersuchung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening bestätigt.
21. Bekannte aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
22. Bekannte schwerwiegende, unkontrollierte Infektion oder bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV1/2-Antikörper), Diagnose des erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS), unkontrollierter Autoimmunerkrankungen oder Patienten, die zuvor eine Gewebe-/Organtransplantation, Stammzellentransplantation oder andere Transplantationen erhalten haben Knochenmarktransplantation.
23. Unkontrollierte aktive bakterielle, virale, Pilz-, Rickettsien- oder Parasiteninfektionen, sofern sie nicht vor der Studienbehandlung behandelt und abgeklungen sind.
24. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen viralen Lebendimpfstoff erhalten. Erlauben Sie die Verwendung von saisonalen Influenza- oder zugelassenen COVID-19-Impfstoffen, die keine Lebendviren enthalten.
25. Andere Bedingungen, die der Prüfer für diese Studie als ungeeignet erachtet