Badanie TFX06 u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi.

Kryteria przyjęcia:

1. dobrowolny udział w badaniach klinicznych i podpisanie świadomej zgody oraz chęć przestrzegania wymagań protokołu Seek.
2. Wiek>= 18 lat.

3. Stan pomenopauzalny definiowany jako spełniający co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

   1. Przeszli obustronne wycięcie jajników w dowolnym momencie życia.
   2. Wiek ≥ 60 lat.
   3. Wiek <60 lat, ale naturalna menopauza ≥ 12 miesięcy z poziomem estradiolu (E2) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym bez ablacji chemicznej (chemioterapia, toremifen, tamoksyfen lub leki do kastracji jajników).
   4. W okresie przedmenopauzalnym lub okołomenopauzalnym otrzymującym jednocześnie agonistę hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) przed rozpoczęciem terapii próbnej i planuje się kontynuację agonisty LHRH podczas badania.
4. Osoby badane są chętne do dostarczenia krwi do analizy stanu mutacji receptora estrogenowego 1 (ESR1).
5. Wynik ECOG wynosi 0-1 i nie pogorszył się w ciągu ostatnich 2 tygodni.
6. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące.
7. Rak piersi potwierdzony histologicznie lub cytologicznie.
8. Ostatnia biopsja guza pierwotnego lub przerzutowego potwierdzona jako dodatnia dla receptorów estrogenowych (ER+) i ujemna dla receptora HER2 (HER2-) (w zależności od wyników badań histopatologicznych lokalnego laboratorium).

9. Wcześniejsza terapia jest ograniczona w następujący sposób:

   1. Nie więcej niż 2 linie chemioterapii w przypadku zaawansowanego/przerzutowego raka piersi lub nietolerująca standardowej chemioterapii (jeśli progresja/nawrót choroby wystąpi po więcej niż 12 miesiącach od zakończenia poprzedniej chemioterapii neoadiuwantowej/adiuwantowej, nie zostanie włączona do chemioterapii linii 1; w przeciwnym razie zostanie włączony do chemioterapii pierwszego rzutu).
   2. Przed otrzymaniem standardowej terapii hormonalnej przez co najmniej 6 miesięcy lub nietolerancja standardowej terapii hormonalnej (w tym selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM) lub inhibitorów aromatazy) w leczeniu uzupełniającym lub w przypadku zaawansowanej/przerzutowej choroby, a choroba postępuje podczas terapii hormonalnej, leczenie selektywną degradacją receptora estrogenowego (SERD) jest niedozwolone.

   Uwaga: w przypadku części A nie ma ograniczeń co do liczby linii wcześniejszych terapii hormonalnych i dozwolone jest stosowanie wielu linii terapii hormonalnej; W przypadku części B wcześniejsza hormonoterapia musi być terapią skojarzoną lub terapią sekwencyjną CDK4/6 i AI.

10. Co najmniej jedna zmiana (mierzalna i/lub niemierzalna, zgodnie z RECIST 1.1) Pacjenci planujący badanie PET-CT 18F-FES muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zlokalizowaną poza pęcherzem moczowym, jelitem cienkim i wątrobą, spełniającą kryteria RECIST v1 .1 o maksymalnej średnicy ≥ 15 mm.

11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego (w ciągu 2 tygodni (14 dni) przed podaniem badanego leku) zgodnie z poniższą definicją i niewymagająca transfuzji krwi ani wspomagania czynnikiem wzrostu (GCSF, EPO itp.)

    1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l.
    2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l.
    3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 10^9/l.

12. Odpowiednią czynność wątroby definiuje się w następujący sposób:

    1. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × ULN； Dla pacjentów z zespołem Gilberta lub rodzinną łagodną niezwiązaną hiperbilirubinemią TBIL ≤ 2,5 × ULN.
    2. AspAT i ALT ≤ 3 x górna granica normy (GGN) lub AspAT i ALT ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
13. Dobra czynność nerek, zdefiniowana jako kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) > 60 ml/min. Do oszacowania klirensu kreatyniny zastosowano zmodyfikowany wzór Cockcrofta-Gaulta. Oblicz Ccr: Ccr=[(140 wiek) × masa ciała (kg) × (kobieta 0,85)]/(72 × kreatynina w surowicy), bez oczywistych zaburzeń elektrolitowych, które nie są łatwe do skorygowania.
14. Czynność krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a poziom pacjenta otrzymującego leczenie przeciwzakrzepowe powinien mieścić się w zakresie leczenia ). Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, badacz powinien ściśle monitorować te wartości testów laboratoryjnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby lub zaburzenia, które w opinii badacza mogą narazić uczestnika na ryzyko z powodu udziału w badaniu lub wpłynąć na wyniki lub zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
2. Wszelkie nierozwiązane objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii > stopnia 1. wg CTCAE w momencie rozpoczęcia stosowania badanego produktu leczniczego (IMP), z wyjątkiem łysienia.
3. Otrzymana ogólnoustrojowa chemioterapia cytotoksyczna, immunoterapia, terapia celowana, biologiczna terapia przeciwnowotworowa lub duży zabieg chirurgiczny (Szczególne przypadki: leczenie nitromocznikiem lub mitomycyną C wymaga 6-tygodniowego okresu wypłukiwania; doustne leki zawierające fluorouracyl wymagają 2-tygodniowego okresu wymywania; ukierunkowane leczenie drobnocząsteczkowe wymaga 2-tygodniowy okres wypłukiwania; leczenie tradycyjnymi chińskimi lekami patentowymi i prostymi preparatami zatwierdzonymi przez National Medical Products Administration (NMPA) wymaga 2-tygodniowego okresu wypłukiwania, w tym: złożone kapsułki kantarydyny, zastrzyk Kangai, kapsułka/zastrzyk Kanglaite, zastrzyk Aidi, Brucea wstrzyknięcie/kapsułka oleju javanica, tabletka/wstrzyknięcie Xiao ai ping, kapsułka cynobufaginy itp.) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.lub oczywiste urazy, rany lub złamania, które nie goiły się od dłuższego czasu, z wyjątkiem złamań patologicznych.

4. Wcześniejsze zastosowanie eksperymentalnego leczenia SERD lub eksperymentalnego antagonisty ER. Dozwolone jest jednak leczenie fluwastatyną.

   Uwaga: Pacjenci planujący wykonanie badania 18F-FES PET-CT: Jeżeli leczeniem końcowym jest lek działający na receptory estrogenowe, taki jak fluwastatyna, badanie 18F-FES PET-CT powinno mieć okres półtrwania 5 od ostatniego leku, okres >6 miesięcy od ostatniego zastosowania fluwastatyny i okres ≥5 tygodni od ostatniego zastosowania tamoksyfenu;

5. Radioterapia ogólnoustrojowa w ciągu 28 dni lub radioterapia miejscowa w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Pacjenci leczeni lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Uczestniczył w innych badaniach klinicznych w ciągu 30 dni przed pierwszym lekiem lub otrzymał lek w badaniu klinicznym w ciągu 5 okresów półtrwania pierwszego leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
8. Pacjent otrzymuje inne zatwierdzone lub eksperymentalne leczenie przeciwnowotworowe.
9. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub brak poważnych działań niepożądanych.
10. Znane inne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed włączeniem (z wyjątkiem w pełni leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub radykalnego raka szyjki macicy).

11. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych:

    osoby z leczonymi przerzutami do mózgu mogą się kwalifikować, jeśli ich stan jest stabilny i nie występują u nich następujące schorzenia:

    1. Postępujące lub nowe zaburzenia neurologiczne, drgawki, objawy podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, wymioty, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego lub ból głowy;
    2. Nawrót/progresja guza OUN potwierdzona przez MRI co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem w tym badaniu
    3. Dowody na nowe lub powiększone przerzuty do mózgu i brak kortykosteroidów były stosowane co najmniej 3 dni przed podaniem badanego leku.

    Dwa skany MRI mózgu użyte do potwierdzenia stabilności choroby OUN muszą zostać przesłane do sponsora, najlepiej podczas badania przesiewowego pacjenta.

12. Pacjent nie jest w stanie połknąć preparatu lub choroba przewodu pokarmowego, która może mieć wpływ na wchłanianie badanego leku (np. przebyta częściowa lub całkowita resekcja żołądka, przebyta operacja Rouxen-Y lub Whipple'a, nieleczona choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, niekontrolowane/oporne na leczenie nudności, wymioty biegunka, zespół złego wchłaniania lub duża resekcja jelita grubego).
13. Pacjent jest obecnie leczony inhibitorami pompy protonowej (PPI). Leczenie PPI należy przerwać na 1 tydzień lub wcześniej przed pierwszym podaniem TFX06.
14. Zgodnie z oceną sponsora/badacza pacjent cierpi obecnie na jakąkolwiek inną poważną i/lub niekontrolowaną chorobę medyczną (np. ciężkie uszkodzenie wątroby itp.), która nie kwalifikuje się do udziału w badaniu klinicznym.
15. U pacjenta obecnie stwierdzono zapalenie płuc stopnia 1. (lub wyższego) lub śródmiąższową chorobę płuc (ILD) (brak powiązanych powikłań płucnych potwierdzonych w wyjściowym badaniu TK klatki piersiowej).
16. Badanie okulistyczne w okresie przesiewowym potwierdziło istotne klinicznie zmiany w oku iw ocenie badacza nie kwalifikowało się do udziału w tym badaniu.

17. U pacjenta występuje klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawno przebyte zdarzenia sercowe, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Historia dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), objawowego zapalenia osierdzia lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    2. Zarejestrowana historia zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynności serca według New York Heart Association III-IV).
    3. Zarejestrowana kardiomiopatia.
    4. Określenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) <50% pacjenta za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiografii (ECHO).
    5. Jakiekolwiek zaburzenia rytmu (takie jak częstoskurcz komorowy) w wywiadzie, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (taki jak blok podwójnej odnogi pęczka Hisa typu Mobitza i blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia), nadkomorowe, węzłowe zaburzenia rytmu lub zaburzenia przewodzenia w obrębie ostatnie 12 miesięcy.
    6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiuje się jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mmHg, z lub bez stosowania leków hipotensyjnych. Zezwalaj na rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia hipotensyjnego przed badaniem przesiewowym.

    7. Wywiad rodzinny dotyczący zespołu wydłużonego odstępu QT, idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT lub któregokolwiek z poniższych:

       • Czynniki ryzyka częstoskurczu komorowego typu torsade de pointe (TdP) obejmują niekontrolowaną hipokaliemię lub hipomagnezemię, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotną/objawową bradykardię w wywiadzie.
       • Istnieje znane ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) jednocześnie stosowanych leków, o których wiadomo, że powodują częstoskurcz komorowy typu torsade de pointe i których nie można przerwać ani zastąpić bezpiecznymi lekami alternatywnymi.
    8. Bradykardia (tętno spoczynkowe <50), mierzona za pomocą EKG lub tętna.
    9. Podczas badania przesiewowego badanie EKG nie było w stanie określić odstępu QTcF (tj. nieczytelny lub nieczytelny) lub skorygować QT (QTcF) > 460 ms (kobiety) (za pomocą korekty fridericia). Wszystkie zostały określone na podstawie okresu przesiewowego EKG (średnia z trzech EKG).
18. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymał systemowe leczenie kortykosteroidami w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. lub nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia. Dopuszczalne jest jednak stosowanie kortykosteroidów w następujących sytuacjach: podanie jednorazowe, aplikacja miejscowa (np. przy wysypce), aerozol do inhalacji (np. przy niedrożności dróg oddechowych), krople do oczu lub iniekcja miejscowa (np. w stawy).
19. Dowody na ciężką lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, w tym czynną konstytucję krwotoczną.

20. Historia krwawień, zakrzepicy i zakrzepicy nowotworowej:

    1. mieć klinicznie istotne objawy krwawienia lub wyraźną tendencję do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
    2. Historia krwawienia z przewodu pokarmowego lub wyraźna tendencja do krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
    3. Historia zdarzeń zakrzepowych tętnic/żylnych, które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, takich jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zatorowość płucna itp.;
    4. Obecność skrzeplin guza potwierdzono badaniem obrazowym w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
21. Znane czynne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
22. Znane ciężkie, niekontrolowane zakażenie lub znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciało HIV1/2), rozpoznanie zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), niekontrolowana choroba autoimmunologiczna lub pacjenci, którzy wcześniej otrzymali przeszczep tkanki/narządu, komórkę macierzystą lub Przeszczep szpiku kostnego.
23. Niekontrolowane aktywne infekcje bakteryjne, wirusowe, grzybicze, riketsje lub pasożytnicze, chyba że są leczone i ustąpiły przed podaniem badanego leku.
24. Otrzymali żywą szczepionkę wirusową w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Zezwalaj na stosowanie szczepionek przeciw grypie sezonowej lub zatwierdzonych szczepionek przeciwko COVID-19, które nie zawierają żywych wirusów.
25. Inne warunki, które badacz uzna za nieodpowiednie do tego badania