Estudo do TFX06 em mulheres com câncer de mama avançado.

Critério de inclusão:

1. participação voluntária em ensaios clínicos e assinatura de consentimento informado, e estar disposto a cumprir os requisitos do protocolo Seek.
2. Idade>= 18 anos.

3. Estado pós-menopausa definido como o cumprimento de pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Ter sofrido uma ooforectomia bilateral em qualquer momento da vida.
   2. Idade ≥ 60 anos.
   3. Idade <60 anos, mas com menopausa natural ≥ 12 meses com níveis de estradiol (E2) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa sem ablação química (quimioterapia, toremifeno, tamoxifeno ou medicamentos para castração ovariana).
   4. Pré-menopausa ou perimenopausa recebendo concomitantemente um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) começando antes do início da terapia experimental e planeja continuar o agonista de LHRH durante o estudo.
4. Os indivíduos estão dispostos a fornecer sangue para análise do status da mutação do receptor de estrogênio 1 (ESR1).
5. A pontuação ECOG é 0-1 e não se deteriorou nas últimas 2 semanas.
6. Sobrevida esperada ≥ 3 meses.
7. Câncer de mama confirmado histologicamente ou citologicamente.
8. Última biópsia de tumor primário ou metastático confirmada positiva para receptores de estrogênio (ER+) e negativa para receptor HER2 (HER2-) (sujeito a resultados de testes patológicos laboratoriais locais).

9. A terapia anterior é restrita da seguinte forma:

   1. Não mais de 2 linhas de quimioterapia para câncer de mama avançado/metastático ou não tolerar quimioterapia padrão (se a progressão/recorrência da doença ocorrer mais de 12 meses após o término da quimioterapia neoadjuvante/adjuvante anterior, não será incluída na linha 1 de quimioterapia; caso contrário , será incluída na linha 1 quimioterapia).
   2. Antes de receber terapia endócrina padrão por pelo menos 6 meses ou ser incapaz de tolerar terapia endócrina padrão (incluindo modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) ou inibidores de aromatase) para terapia adjuvante ou doenças avançadas/metastáticas, e a doença progride durante a terapia endócrina, Antes o tratamento com degradação seletiva do receptor de estrogênio (SERD) não é permitido.

   Nota: Para a Parte A, não há limite para o número de linhas de terapias endócrinas anteriores, e múltiplas linhas de terapia endócrina são permitidas; Para a Parte B, a terapia endócrina prévia deve ser uma terapia combinada ou terapia sequencial de CDK4/6 e AI.

10. Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável, conforme RECIST 1.1) Os pacientes que planejam se submeter ao exame 18F-FES PET-CT devem ter pelo menos uma lesão mensurável localizada fora da bexiga, intestino delgado e fígado que atenda ao RECIST v1 .1 com um diâmetro máximo de ≥ 15mm.

11. Função adequada da medula óssea (dentro de 2 semanas (14 dias) antes do tratamento do estudo) conforme definido abaixo e não requerendo transfusão de sangue ou fator de crescimento (GCSF, EPO, etc.)

    1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.
    2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L.
    3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.

12. A função hepática adequada é definida da seguinte forma:

    1. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN； Para pacientes com síndrome de Gilbert ou hiperbilirrubinemia não conjugada benigna familiar TBIL ≤ 2,5 × LSN.
    2. AST e ALT ≤ 3 x limite superior do normal (LSN), ou AST e ALT ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas
13. Boa função renal, definida como creatinina ≤ 1,5 × LSN, ou taxa de depuração de creatinina (Ccr)>60 mL/min. A fórmula modificada de Cockcroft Gault foi usada para estimar a depuração da creatinina. Calcule Ccr: Ccr=[(140 idade) × Peso corporal (Kg) × (Feminino 0,85)]/(72 × Creatinina sérica), sem distúrbios eletrolíticos óbvios que não são facilmente corrigidos.
14. Função de coagulação: Razão padronizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante e o nível do paciente recebendo terapia anticoagulante deva estar dentro da faixa de tratamento ). Se o paciente estiver recebendo tratamento anticoagulante, o investigador deve monitorar de perto esses valores de testes laboratoriais.

Critério de exclusão:

1. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
2. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior > CTCAE Grau 1 no momento do início do Medicamento Experimental (PIM), com exceção da alopecia.
3. Recebeu quimioterapia citotóxica sistêmica, imunoterapia, terapia direcionada antitumoral, terapia biológica ou cirurgia de grande porte (casos especiais: o tratamento com nitroureia ou mitomicina C requer um período de washout de 6 semanas; drogas orais de fluorouracil requerem um período de washout de 2 semanas; o tratamento direcionado de moléculas pequenas requer um período de washout de 2 semanas). Período de washout de 2 semanas; o tratamento com medicamentos patenteados tradicionais chineses e preparações simples aprovadas pela Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA) requer um período de washout de 2 semanas, incluindo: cápsula composta de cantáridos, injeção de Kangai, cápsula/injeção de Kanglaite, injeção de Aidi, Brucea injeção/cápsula de óleo javanica, comprimido/injeção Xiao ai ping, cápsula de cinobufagina, etc.) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. ou lesões traumáticas óbvias, feridas ou fraturas que não cicatrizam há muito tempo, exceto fraturas patológicas.

4. Uso prévio de SERD experimental ou tratamento experimental com antagonista de ER. No entanto, é permitido receber tratamento com fluvastatina.

   Nota: Pacientes que planejam se submeter ao exame 18F-FES PET-CT: Se o tratamento de linha final for um medicamento que atue nos receptores de estrogênio, como a fluvastatina, o exame 18F-FES PET-CT deve ter uma meia-vida de 5 a partir da última medicação, um período de tempo >6 meses desde o último uso de fluvastatina e um período de tempo ≥ 5 semanas desde o último uso de tamoxifeno;

5. Radioterapia sistêmica dentro de 28 dias ou radioterapia local dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
6. Pacientes que estão recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores de CYP3A dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do tratamento do estudo.
7. Participou de outros ensaios clínicos dentro de 30 dias antes da primeira medicação ou recebeu medicação de ensaio clínico dentro de 5 meias-vidas da primeira medicação (o que for mais longo).
8. O paciente está recebendo outros tratamentos anticancerígenos aprovados ou experimentais.
9. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais graves.
10. Outros tumores malignos conhecidos dentro de 3 anos antes da inscrição (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular totalmente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical radical).

11. Metástase ativa conhecida do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa:

    indivíduos com metástases cerebrais tratadas podem ser elegíveis se sua condição for estável e não tiverem as seguintes condições:

    1. Comprometimento neurológico progressivo ou novo, convulsões, evidência de aumento da pressão intracraniana, vômito, papiledema ou dor de cabeça;
    2. Recorrência/progressão do tumor do SNC confirmada por ressonância magnética pelo menos 4 semanas antes da primeira administração deste estudo
    3. Evidência de metástases cerebrais novas ou aumentadas e nenhum corticosteróide foi usado pelo menos 3 dias antes da administração do medicamento do estudo.

    Duas ressonâncias magnéticas do cérebro usadas para confirmar a estabilidade da doença do SNC devem ser submetidas ao patrocinador, preferencialmente quando o sujeito estiver sendo rastreado.

12. O paciente é incapaz de engolir a preparação, ou doença gastrointestinal que pode afetar a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, gastrectomia parcial ou completa anterior, cirurgia anterior de Rouxen-Y ou Whipple, úlcera gástrica ou duodenal não tratada, náusea não controlada/refratária, vômito , diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção intestinal importante).
13. O paciente está atualmente recebendo tratamento com inibidores da bomba de prótons (IBP). O tratamento com IBP deve ser interrompido 1 semana ou antes da primeira administração de TFX06.
14. De acordo com o julgamento do patrocinador/investigador, o paciente sofre atualmente de qualquer outra doença médica grave e/ou incontrolável (por exemplo, lesão hepática grave, etc.) que não seja adequada para participação no estudo clínico.
15. Atualmente, o paciente tem um registro de pneumonia de grau 1 (ou superior) ou doença pulmonar intersticial (DPI) (sem complicações pulmonares associadas confirmadas por tomografias computadorizadas de tórax basais).
16. O exame oftalmológico durante o período de triagem confirmou lesões oculares clinicamente significativas e não eram adequados para participar deste estudo de acordo com o julgamento do investigador.

17. O paciente tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos cardíacos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Histórico de angina, cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG), pericardite sintomática ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
    2. Histórico registrado de insuficiência cardíaca congestiva (Classificação III-IV da Função Cardíaca da New York Heart Association).
    3. Cardiomiopatia registrada.
    4. Determinação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de um paciente <50% usando varreduras de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiografia (ECO).
    5. Qualquer história de arritmia (como taquicardia ventricular), bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de alto grau (como bloqueio de ramo duplo, Mobitz tipo II e bloqueio atrioventricular de terceiro grau), supraventricular, arritmia nodal ou anormalidades de condução dentro do últimos 12 meses.
    6. A hipertensão não controlada é definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg, com ou sem uso de anti-hipertensivos. Permitir o início ou ajuste da terapia medicamentosa anti-hipertensiva antes da triagem.

    7. Um histórico médico familiar de síndrome do QT longo, morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito ou qualquer um dos seguintes:

       • Os fatores de risco para taquicardia ventricular torsade de pointe (TdP) incluem hipocalemia ou hipomagnesemia não controlada, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
       • Existe um risco conhecido de prolongamento do intervalo QT e/ou medicamentos concomitantes que são conhecidos por causar taquicardia ventricular torsade de pointe e não podem ser descontinuados ou substituídos por medicamentos alternativos seguros.
    8. Bradicardia (frequência cardíaca em repouso <50), medida por ECG ou pulso.
    9. Durante a triagem, o exame de ECG não foi capaz de determinar o intervalo QTcF (ou seja, ilegível ou ilegível) ou corrigido para QT (QTcF)>460 ms (feminino) (usando correção fridericia). Todos foram determinados pelo ECG do período de triagem (média de três ECGs).
18. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu tratamento com corticosteroide sistêmico dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. ou não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento. No entanto, é permitido o uso de corticosteroides nas seguintes situações: administração única, aplicação local (por exemplo, para erupção cutânea), spray para inalação (por exemplo, para doença obstrutiva das vias aéreas), colírio ou injeção local (por exemplo, nas articulações).
19. Evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, incluindo constituição hemorrágica ativa.

20. Histórico de sangramento, trombose e trombo canceroso:

    1. Tiver sintomas de sangramento clinicamente significativos ou tendências claras de sangramento dentro de 3 meses antes da triagem;
    2. História de sangramento gastrointestinal ou clara tendência a sangramento gastrointestinal nos 3 meses anteriores à triagem;
    3. Histórico de eventos trombóticos arteriais/venosos que ocorreram nos 6 meses anteriores à triagem, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataques isquêmicos transitórios), embolia pulmonar, etc;
    4. A presença de trombos tumorais foi confirmada por exame de imagem até 6 meses antes da triagem.
21. Infecção ativa conhecida por hepatite B ou hepatite C.
22. Infecção grave e não controlada conhecida ou infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo HIV1/2), diagnóstico de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), doenças autoimunes não controladas ou pacientes que receberam anteriormente um transplante de tecido/órgão, células-tronco ou transplante de medula óssea.
23. Infecções bacterianas, virais, fúngicas, rickettsia ou parasitárias ativas não controladas, a menos que sejam tratadas e resolvidas antes do tratamento do estudo.
24. Recebeu uma vacina viral viva dentro de 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Permita o uso de vacinas contra influenza sazonal ou vacinas COVID-19 aprovadas que não contenham vírus vivos.
25. Outras condições que o investigador considere inadequadas para este estudo