Studie TFX06 u žen s pokročilým karcinomem prsu.

Kritéria pro zařazení:

1. dobrovolná účast na klinických studiích a podpis informovaného souhlasu a ochota splnit požadavky protokolu Seek.
2. Věk >= 18 let.

3. Postmenopauzální stav definovaný jako splňující alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. Podstoupili oboustrannou ooforektomii kdykoli v životě.
   2. Věk ≥ 60 let.
   3. Věk <60 let, ale přirozená menopauza ≥ 12 měsíců s hladinami estradiolu (E2) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí bez chemické ablace (chemoterapie, toremifen, tamoxifen nebo léky na kastraci vaječníků).
   4. Premenopauzální nebo perimenopauzální souběžně podávaný agonista hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) počínaje před zahájením zkušební terapie a je plánováno pokračování agonisty LHRH během studie.
4. Subjekty jsou ochotny poskytnout krev pro analýzu stavu mutace estrogenového receptoru 1 (ESR1).
5. Skóre ECOG je 0-1 a za poslední 2 týdny se nezhoršilo.
6. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce.
7. Histologicky nebo cytologicky potvrzená rakovina prsu.
8. Poslední biopsie primárního nebo metastatického nádoru potvrdila pozitivní na estrogenové receptory (ER+) a negativní na HER2 (HER2-) receptor (v závislosti na výsledcích místních laboratorních patologických testů).

9. Předchozí terapie je omezena následovně:

   1. Ne více než 2 linie chemoterapie pro pokročilý/metastazující karcinom prsu nebo netoleruje standardní chemoterapii (pokud dojde k progresi/recidivě onemocnění více než 12 měsíců po ukončení předchozí neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie, nebude zařazena do 1. linie chemoterapie; jinak , bude zařazena do 1. řady chemoterapie).
   2. Před přijetím standardní endokrinní terapie po dobu alespoň 6 měsíců nebo neschopnost tolerovat standardní endokrinní terapii (včetně selektivního modulátoru estrogenových receptorů (SERM) nebo inhibitorů aromatázy) pro adjuvantní terapii nebo pokročilá/metastatická onemocnění a onemocnění progreduje během endokrinní terapie, Před léčba selektivní degradací estrogenových receptorů (SERD) není povolena.

   Poznámka: Pro část A neexistuje žádný limit na počet linií předchozích endokrinních terapií a je povoleno více linií endokrinní terapie; U části B musí být předchozí endokrinní terapie kombinovaná nebo sekvenční terapie CDK4/6 a AI.

10. Alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná, podle RECIST 1.1) Pacienti, kteří plánují podstoupit vyšetření 18F-FES PET-CT, musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi mimo měchýř, tenké střevo a játra, která splňuje RECIST v1 .1 s maximálním průměrem ≥ 15 mm.

11. Přiměřená funkce kostní dřeně (do 2 týdnů (14 dnů) před léčbou ve studii), jak je definována níže, a nevyžadující podporu krevní transfuze nebo růstového faktoru (GCSF, EPO atd.)

    1. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l.
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l.
    3. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 10^9/l.

12. Přiměřená funkce jater je definována takto:

    1. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN； Pro pacienty s Gilbertovým syndromem nebo familiární benigní nekonjugovanou hyperbilirubinémií TBIL ≤ 2,5 × ULN.
    2. AST a ALT ≤ 3 x horní hranice normy (ULN), nebo AST a ALT ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
13. Dobrá funkce ledvin, definovaná jako kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu (Ccr) > 60 ml/min. K odhadu clearance kreatininu byl použit upravený vzorec Cockcroft Gault. Vypočítejte Ccr: Ccr=[(140 věk) × Tělesná hmotnost (Kg) × (Žena 0,85)]/(72 × Sérový kreatinin), bez zjevných poruch elektrolytů, které nelze snadno korigovat.
14. Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a hladina pacienta, který dostává antikoagulační léčbu, by měla být v rozmezí léčby ). Pokud pacient dostává antikoagulační léčbu, zkoušející by měl tyto laboratorní hodnoty pečlivě sledovat.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může buď vystavit subjekt riziku kvůli účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost subjektu účastnit se studie.
2. Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby > CTCAE stupeň 1 v době zahájení podávání zkušebního léčivého přípravku (IMP), s výjimkou alopecie.
3. Přijatá systémová cytotoxická chemoterapie, imunoterapie, cílená protinádorová biologická léčba nebo velký chirurgický zákrok (Speciální případy: léčba nitromočovinou nebo mitomycinem C vyžaduje 6týdenní vymývací období; perorální fluorouracilové léky vyžadují vymývací období 2 týdny; cílená léčba malými molekulami vyžaduje 2týdenní vymývací období; léčba tradičními čínskými patentovými léky a jednoduchými přípravky schválenými National Medical Products Administration (NMPA) vyžaduje 2týdenní vymývací období, včetně: kapsle složené kantaridy, injekce Kangai, kapsle/injekce Kanglaite, injekce Aidi, Brucea olejová injekce/kapsle javanica, tableta/injekce Xiao ai ping, kapsle cinobufagin atd.) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. nebo zjevné traumatické poranění, rány nebo zlomeniny, které se dlouho nehojí, kromě patologických zlomenin.

4. Předchozí použití experimentální léčby SERD nebo experimentálního antagonisty ER. Je však povoleno podstupovat léčbu fluvastatinem.

   Poznámka: Pacienti plánující podstoupit 18F-FES PET-CT vyšetření: Pokud je konečnou léčbou lék, který působí na estrogenové receptory, jako je fluvastatin, mělo by mít vyšetření 18F-FES PET-CT 5 poločas od poslední medikace, časové období > 6 měsíců od posledního užití fluvastatinu a časové období ≥ 5 týdnů od posledního užití tamoxifenu;

5. Systémová radiační terapie během 28 dnů nebo lokální radiační terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
6. Pacienti, kteří dostávají léčbu léky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A během 14 dnů nebo 5 poločasu (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby.
7. Účastnil se jiných klinických studií do 30 dnů před první medikací nebo dostával klinickou zkušební medikaci během 5 poločasů první medikace (podle toho, co je delší).
8. Pacient dostává jinou schválenou nebo experimentální protirakovinnou léčbu.
9. Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo bez zotavení ze závažných vedlejších účinků.
10. Známé jiné zhoubné nádory během 3 let před zařazením do studie (kromě plně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomové rakoviny kůže nebo radikální rakoviny děložního čípku).

11. Známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo meningitis carcinomatosa:

    subjekty s léčenými metastázami v mozku mohou být způsobilé, pokud je jejich stav stabilní a nemají následující stavy:

    1. Progresivní nebo nový nástup neurologického poškození, záchvaty, známky zvýšeného intrakraniálního tlaku, zvracení, edém papily nebo bolest hlavy;
    2. Recidiva/progrese tumoru CNS potvrzená MRI alespoň 4 týdny před prvním podáním této studie
    3. Důkaz nových nebo zvětšených mozkových metastáz a žádné kortikosteroidy byly použity alespoň 3 dny před podáním studovaného léku.

    Zadavateli musí být předloženy dva skeny MRI mozku používané k potvrzení stability onemocnění CNS, nejlépe když je subjekt vyšetřován.

12. Pacient není schopen spolknout přípravek nebo gastrointestinální onemocnění, které může ovlivnit absorpci studovaného léku (např. předchozí částečná nebo úplná gastrektomie, předchozí operace Rouxen-Y nebo Whipple, neléčený žaludeční nebo dvanáctníkový vřed, nekontrolovaná/refrakterní nauzea, zvracení průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce velkého střeva).
13. Pacient je v současné době léčen inhibitory protonové pumpy (PPI). Léčba PPI musí být ukončena 1 týden nebo dříve před prvním podáním TFX06.
14. Podle úsudku zadavatele/zkoušejícího pacient v současné době trpí jakýmkoli jiným závažným a/nebo nekontrolovatelným zdravotním onemocněním (např. závažným poškozením jater atd.), které není vhodné pro účast v klinické studii.
15. Pacient má v současnosti záznam pneumonie 1. (nebo vyššího) stupně nebo intersticiální plicní nemoc (ILD) (žádné přidružené plicní komplikace potvrzené výchozím CT vyšetřením hrudníku).
16. Oftalmologické vyšetření během období screeningu potvrdilo klinicky významné oční léze a podle úsudku zkoušejícího nebylo vhodné účastnit se této studie.

17. Pacient má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné srdeční příhody, včetně některé z následujících:

    1. Angina, koronární arteriální bypass (CABG), symptomatická perikarditida nebo infarkt myokardu v anamnéze během 12 měsíců před zahájením studijní léčby.
    2. Zaznamenaná anamnéza městnavého srdečního selhání (New York Heart Association Cardiac Function Classification III-IV).
    3. Zaznamenaná kardiomyopatie.
    4. Stanovení ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % pacienta pomocí skenů s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiografie (ECHO).
    5. Jakákoli anamnéza arytmie (jako je ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární blokáda vysokého stupně (jako je blokáda dvojitého raménka, Mobitz typ II a atrioventrikulární blokáda třetího stupně), supraventrikulární, nodální arytmie nebo abnormality vedení v posledních 12 měsíců.
    6. Nekontrolovaná hypertenze je definována jako systolický krevní tlak (SBP) ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 100 mmHg, s nebo bez použití antihypertenziv. Před screeningem umožněte zahájení nebo úpravu antihypertenzní farmakoterapie.

    7. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo čehokoli z následujícího:

       • Rizikové faktory pro torsade de pointe ventrikulární tachykardii (TdP) zahrnují nekontrolovanou hypokalemii nebo hypomagnezémii, anamnézu srdečního selhání nebo anamnézu klinicky významné/symptomatické bradykardie.
       • Existuje známé riziko prodloužení QT intervalu a/nebo souběžně podávané léky, o kterých je známo, že způsobují torsade de pointe ventrikulární tachykardii a nelze je vysadit nebo nahradit bezpečnými alternativními léky.
    8. Bradykardie (klidová srdeční frekvence <50), měřená pomocí EKG nebo pulzu.
    9. Během screeningu nebylo EKG vyšetření schopno určit interval QTcF (tj. nečitelný nebo nečitelný), nebo korigováno na QT (QTcF) > 460 ms (žena) (pomocí korekce fridericia). Všechny byly stanoveny pomocí EKG v období screeningu (průměr tří EKG).
18. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémovou léčbu kortikosteroidy během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. nebo se plně nezotavil z vedlejších účinků takové léčby. Je však povoleno používat kortikosteroidy v následujících situacích: jednorázové podání, lokální aplikace (např. při vyrážce), inhalační sprej (např. při obstrukčním onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. do kloubů).
19. Důkaz těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně aktivní hemoragické konstituce.

20. Krvácení, trombóza a rakovinový trombus v anamnéze:

    1. mít klinicky významné krvácivé příznaky nebo zřetelné tendence ke krvácení do 3 měsíců před screeningem;
    2. Anamnéza gastrointestinálního krvácení nebo jasná tendence ke gastrointestinálnímu krvácení během 3 měsíců před screeningem;
    3. Anamnéza arteriálních/venózních trombotických příhod, ke kterým došlo během 6 měsíců před screeningem, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků), plicní embolie atd.;
    4. Přítomnost nádorových trombů byla potvrzena zobrazovacím vyšetřením během 6 měsíců před screeningem.
21. Známá aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.
22. Známá závažná, nekontrolovaná infekce nebo známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (protilátka HIV1/2), diagnóza syndromu získané imunodeficience (AIDS), nekontrolovaná autoimunitní onemocnění nebo pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci tkáně/orgánu, kmenové buňky nebo transplantaci kostní dřeně.
23. Nekontrolované aktivní bakteriální, virové, plísňové, rickettsie nebo parazitární infekce, pokud nebyly léčeny a vyléčeny před léčbou studiem.
24. Obdrželi živou virovou vakcínu během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku. Povolit použití sezónní chřipky nebo schválených vakcín proti COVID-19, které neobsahují živé viry.
25. Další podmínky, které výzkumník považuje za nevhodné pro tuto studii