Estudio de TFX06 en mujeres con cáncer de mama avanzado.

Criterios de inclusión:

1. participación voluntaria en ensayos clínicos y firma de consentimiento informado, y estar dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo de búsqueda.
2. Edad >= 18 años.

3. Estado posmenopáusico definido como el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Haberse sometido a una ovariectomía bilateral alguna vez en la vida.
   2. Edad ≥ 60 años.
   3. Edad <60 años pero menopausia natural ≥ 12 meses con niveles de estradiol (E2) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico sin ablación química (quimioterapia, toremifeno, tamoxifeno o medicamentos para la castración ovárica).
   4. Premenopáusicas o perimenopáusicas que reciben simultáneamente un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) antes del comienzo de la terapia de prueba y se planea continuar con el agonista de la LHRH durante el estudio.
4. Los sujetos están dispuestos a proporcionar sangre para el análisis del estado de mutación del receptor de estrógeno 1 (ESR1).
5. La puntuación ECOG es 0-1 y no se ha deteriorado en las últimas 2 semanas.
6. Supervivencia esperada ≥ 3 meses.
7. Cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente.
8. La última biopsia de tumor primario o metastásico confirmó que es positivo para los receptores de estrógeno (ER+) y negativo para el receptor HER2 (HER2-) (sujeto a los resultados de las pruebas patológicas del laboratorio local).

9. La terapia previa está restringida de la siguiente manera:

   1. No más de 2 líneas de quimioterapia para el cáncer de mama avanzado/metastásico o que no tolera la quimioterapia estándar (si la progresión/recurrencia de la enfermedad ocurre más de 12 meses después del final de la quimioterapia neoadyuvante/adyuvante anterior, no se incluirá en la quimioterapia de la línea 1; de lo contrario , se incluirá en la línea 1 de quimioterapia).
   2. Antes de recibir la terapia endocrina estándar durante al menos 6 meses o no poder tolerar la terapia endocrina estándar (incluido el modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) o los inhibidores de la aromatasa) para la terapia adyuvante o enfermedades avanzadas/metastásicas, y la enfermedad progresa durante la terapia endocrina, No se permite el tratamiento con degradación selectiva del receptor de estrógeno (SERD).

   Nota: Para la Parte A, no hay límite en la cantidad de líneas de terapias endocrinas anteriores y se permiten múltiples líneas de terapia endocrina; Para la Parte B, la terapia endocrina previa debe ser una terapia combinada o una terapia secuencial de CDK4/6 y AI.

10. Al menos una lesión (medible y/o no medible, según RECIST 1.1) Los pacientes que planeen someterse a un examen PET-TC con 18F-FES deben tener al menos una lesión medible ubicada fuera de la vejiga, intestino delgado e hígado que cumpla con RECIST v1 .1 con un diámetro máximo de ≥ 15 mm.

11. Función adecuada de la médula ósea (dentro de las 2 semanas (14 días) antes del tratamiento del estudio) como se define a continuación y que no requiere transfusión de sangre o apoyo de factor de crecimiento (GCSF, EPO, etc.)

    1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L.
    3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.

12. La función hepática adecuada se define de la siguiente manera:

    1. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × ULN； Para pacientes con síndrome de Gilbert o hiperbilirrubinemia no conjugada benigna familiar TBIL ≤ 2,5 × ULN.
    2. AST y ALT≤ 3 x límite superior normal (ULN), o AST y ALT ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas
13. Buena función renal, definida como creatinina ≤ 1,5 × ULN, o tasa de depuración de creatinina (Ccr)> 60 ml/min. Se utilizó la fórmula modificada de Cockcroft Gault para estimar el aclaramiento de creatinina. Calcular Ccr: Ccr=[(140 edad) × Peso corporal (Kg) × (Mujer 0,85)]/(72 × Creatinina sérica), sin alteraciones electrolíticas obvias que no se corrigen fácilmente.
14. Función de coagulación: Razón internacional estandarizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y el nivel del paciente que recibe terapia anticoagulante debe estar dentro del rango de tratamiento ). Si el paciente está recibiendo tratamiento anticoagulante, el investigador debe controlar de cerca estos valores de las pruebas de laboratorio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
2. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior > Grado 1 de CTCAE en el momento de iniciar el Medicamento en Investigación (IMP), con la excepción de la alopecia.
3. Recibió quimioterapia citotóxica sistémica, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia biológica antitumoral o cirugía mayor (Casos especiales: el tratamiento con nitrourea o mitomicina C requiere un período de lavado de 6 semanas; los medicamentos orales con fluorouracilo requieren un período de lavado de 2 semanas; el tratamiento dirigido a moléculas pequeñas requiere un Período de lavado de 2 semanas; el tratamiento con medicamentos tradicionales chinos patentados y preparaciones simples aprobadas por la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) requiere un período de lavado de 2 semanas, que incluye: cápsula de cantáridas compuestas, inyección de Kangai, cápsula/inyección de Kanglaite, inyección de Aidi, Brucea inyección/cápsula de aceite de javanica, tableta/inyección de Xiao ai ping, cápsula de cinobufagina, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. o Lesión traumática evidente, heridas o fracturas que no hayan cicatrizado durante mucho tiempo, excepto las fracturas patológicas.

4. Uso previo de SERD experimental o tratamiento antagonista de ER experimental. Sin embargo, está permitido recibir tratamiento con fluvastatina.

   Nota: Pacientes que planean someterse a un examen PET-CT con 18F-FES: si el tratamiento de línea final es un medicamento que actúa sobre los receptores de estrógeno como la fluvastatina, el examen PET-CT con 18F-FES debe tener una vida media de 5 desde el último medicamento, un período de tiempo de> 6 meses desde el último uso de fluvastatina y un período de tiempo de ≥ 5 semanas desde el último uso de tamoxifeno;

5. Radioterapia sistémica dentro de los 28 días o radioterapia local dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Pacientes que estén recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A dentro de los 14 días o 5 de vida media (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Participó en otros ensayos clínicos dentro de los 30 días anteriores al primer medicamento o recibió el medicamento del ensayo clínico dentro de las 5 vidas medias del primer medicamento (lo que sea más largo).
8. El paciente está recibiendo otros tratamientos contra el cáncer aprobados o experimentales.
9. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios graves.
10. Otros tumores malignos conocidos dentro de los 3 años anteriores a la inscripción (excepto carcinoma de células basales o escamosas, cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino radical completamente tratados).

11. Metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa:

    los sujetos con metástasis cerebrales tratadas pueden ser elegibles si su condición es estable y no tienen las siguientes condiciones:

    1. Aparición progresiva o nueva de deterioro neurológico, convulsiones, evidencia de aumento de la presión intracraneal, vómitos, papiledema o dolor de cabeza;
    2. Recurrencia/progresión tumoral del SNC confirmada por resonancia magnética al menos 4 semanas antes de la primera administración de este estudio
    3. Evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas y no se usaron corticosteroides al menos 3 días antes de la administración del fármaco del estudio.

    Se deben enviar al patrocinador dos resonancias magnéticas cerebrales utilizadas para confirmar la estabilidad de la enfermedad del SNC, preferiblemente cuando el sujeto está siendo evaluado.

12. El paciente no puede tragar la preparación, o enfermedad gastrointestinal que puede afectar la absorción del fármaco del estudio (p. ej., gastrectomía parcial o completa previa, cirugía de Rouxen-Y o Whipple previa, úlcera gástrica o duodenal no tratada, náuseas no controladas/refractarias, vómitos , diarrea, síndrome de malabsorción o resección intestinal mayor).
13. El paciente actualmente está recibiendo tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP). El tratamiento con IBP debe interrumpirse 1 semana o antes de la primera administración de TFX06.
14. Según el criterio del patrocinador/investigador, el paciente padece actualmente cualquier otra enfermedad médica grave y/o incontrolable (p. ej., daño hepático grave, etc.) que no es adecuada para participar en el estudio clínico.
15. El paciente actualmente tiene antecedentes de neumonía o enfermedad pulmonar intersticial (EPI) de grado 1 (o superior) (sin complicaciones pulmonares asociadas confirmadas por tomografía computarizada de tórax de referencia).
16. El examen oftalmológico durante el período de selección confirmó lesiones oculares clínicamente significativas y no eran aptos para participar en este estudio según el juicio del investigador.

17. El paciente tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o eventos cardíacos recientes, incluidos cualquiera de los siguientes:

    1. Antecedentes de angina, injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG), pericarditis sintomática o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    2. Antecedentes registrados de insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la función cardíaca de la New York Heart Association III-IV).
    3. Miocardiopatía registrada.
    4. Determinación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) de un paciente < 50 % mediante exploraciones de adquisición multipuerta (MUGA) o ecocardiografía (ECHO).
    5. Cualquier historial de arritmia (como taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de alto grado (como bloqueo de doble rama, Mobitz tipo II y bloqueo auriculoventricular de tercer grado), supraventricular, arritmia nodal o anomalías de conducción dentro del últimos 12 meses.
    6. La hipertensión no controlada se define como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg, con o sin uso de fármacos antihipertensivos. Permitir el inicio o el ajuste de la terapia con medicamentos antihipertensivos antes de la selección.

    7. Antecedentes médicos familiares de síndrome de QT prolongado, muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

       • Los factores de riesgo para la taquicardia ventricular (TdP) en torsade de pointe incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no controlada, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
       • Existe un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o medicamentos concomitantes que se sabe que causan taquicardia ventricular en torsade de pointe y no se pueden suspender o reemplazar con medicamentos alternativos seguros.
    8. Bradicardia (frecuencia cardíaca en reposo <50), medida por ECG o pulso.
    9. Durante la selección, el examen de ECG no pudo determinar el intervalo QTcF (es decir, ilegible o ilegible), o se corrigió para QT (QTcF)> 460 ms (mujeres) (mediante la corrección de Fridericia). Todos fueron determinados por el ECG del período de selección (media de tres ECG).
18. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido tratamiento con corticosteroides sistémicos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. o no se ha recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Sin embargo, está permitido el uso de corticosteroides en las siguientes situaciones: administración única, aplicación local (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosol de inhalación (p. ej., para enfermedad obstructiva de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyección local (p. ej., en las articulaciones).
19. Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida la constitución hemorrágica activa.

20. Antecedentes de hemorragia, trombosis y trombo canceroso:

    1. Tener síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencias claras de sangrado dentro de los 3 meses anteriores a la prueba de detección;
    2. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal o una clara tendencia a la hemorragia gastrointestinal en los 3 meses anteriores a la selección;
    3. Antecedentes de eventos trombóticos arteriales/venosos que ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la selección, como accidentes cerebrovasculares (incluidos los ataques isquémicos transitorios), embolia pulmonar, etc.
    4. La presencia de trombos tumorales se confirmó mediante un examen por imágenes dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
21. Infección activa conocida por hepatitis B o hepatitis C.
22. Infección no controlada grave conocida o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo VIH1/2), diagnóstico de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedades autoinmunes no controladas, o pacientes que han recibido previamente un trasplante de tejido/órgano, células madre o transplante de médula osea.
23. Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, rickettsias o parasitarias activas no controladas, a menos que se traten y resuelvan antes del tratamiento del estudio.
24. Recibió una vacuna viral viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Permitir el uso de vacunas contra la influenza estacional o COVID-19 aprobadas que no contengan virus vivos.
25. Otras condiciones que el investigador considere inadecuadas para este estudio