Исследование TFX06 у женщин с распространенным раком молочной железы.

Критерии включения:

1. добровольное участие в клинических испытаниях и подписание информированного согласия, а также готовность соблюдать требования протокола Seek.
2. Возраст>= 18 лет.

3. Постменопаузальный статус определяется как соответствие хотя бы одному из следующих критериев:

   1. Перенесли двустороннюю овариэктомию в любой момент жизни.
   2. Возраст ≥ 60 лет.
   3. Возраст <60 лет, но естественная менопауза ≥ 12 месяцев с уровнями эстрадиола (Е2) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне без химической абляции (химиотерапия, торемифен, тамоксифен или препараты для кастрации яичников).
   4. Пациентам в пременопаузе или перименопаузе одновременно назначают агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ), начиная до начала пробной терапии, и планируется продолжить прием агонистов ЛГРГ во время исследования.
4. Субъекты готовы предоставить кровь для анализа статуса мутации рецептора эстрогена 1 (ESR1).
5. Оценка по шкале ECOG 0-1 и не ухудшилась за последние 2 недели.
6. Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев.
7. Гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы.
8. Последняя первичная или метастатическая биопсия опухоли подтвердила положительный результат на рецепторы эстрогена (ER+) и отрицательный результат на рецептор HER2 (HER2-) (при условии результатов местных лабораторных патологических тестов).

9. Предшествующая терапия ограничена следующим образом:

   1. Не более 2 линий химиотерапии при распространенном/метастатическом раке молочной железы или при непереносимости стандартной химиотерапии (если прогрессирование/рецидив заболевания происходит более чем через 12 месяцев после окончания предыдущей неоадъювантной/адъювантной химиотерапии, она не будет включена в 1-ю линию химиотерапии; в противном случае , он будет включен в 1-ю линию химиотерапии).
   2. До начала стандартной эндокринной терапии в течение как минимум 6 месяцев или при невозможности переносить стандартную эндокринную терапию (включая селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СЭРМ) или ингибиторы ароматазы) для адъювантной терапии или при запущенных/метастатических заболеваниях, а также при прогрессировании заболевания на фоне эндокринной терапии. лечение препаратами селективной деградации рецепторов эстрогена (SERD) не допускается.

   Примечание. Для Части A нет ограничений на количество линий предшествующей эндокринной терапии, и разрешено несколько линий эндокринной терапии; Для части B предшествующая эндокринная терапия должна быть комбинированной терапией или последовательной терапией CDK4/6 и AI.

10. По крайней мере одно поражение (поддающееся измерению и/или не поддающееся измерению согласно RECIST 1.1) Пациенты, которые планируют пройти ПЭТ-КТ исследование 18F-FES, должны иметь по крайней мере одно поддающееся измерению поражение, расположенное за пределами мочевого пузыря, тонкой кишки и печени, которое соответствует RECIST v1 .1 максимальным диаметром ≥ 15 мм.

11. Адекватная функция костного мозга (в течение 2 недель (14 дней) до исследуемого лечения), как определено ниже, и не требующая переливания крови или поддержки фактора роста (GCSF, EPO и т. д.)

    1. Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л.
    2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 10^9/л.
    3. Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75 × 10^9/л.

12. Адекватная функция печени определяется следующим образом:

    1. Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × ULN； Для пациентов с синдромом Жильбера или семейной доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией TBIL ≤ 2,5 × ULN.
    2. АСТ и АЛТ ≤ 3 х верхней границы нормы (ВГН) или АСТ и АЛТ ≤ 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени
13. Хорошая функция почек, определяемая как уровень креатинина ≤ 1,5 × ВГН или скорость клиренса креатинина (КК) > 60 мл/мин. Для оценки клиренса креатинина использовали модифицированную формулу Кокрофта-Голта. Рассчитайте Ccr: Ccr = [(возраст 140) × масса тела (кг) × (женщины 0,85)]/(72 × креатинин сыворотки), без явных электролитных нарушений, которые нелегко исправить.
14. Коагуляционная функция: международное стандартизированное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (за исключением случаев, когда субъект получает антикоагулянтную терапию, а уровень пациента, получающего антикоагулянтную терапию, должен быть в пределах диапазона лечения). ). Если пациент получает антикоагулянтную терапию, исследователь должен внимательно следить за этими значениями лабораторных тестов.

Критерий исключения:

1. Наличие в анамнезе любого клинически значимого заболевания или расстройства, которое, по мнению исследователя, может либо подвергнуть субъекта риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность субъекта участвовать в исследовании.
2. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии > CTCAE Grade 1 на момент начала использования исследовательского лекарственного препарата (IMP), за исключением алопеции.
3. Получал системную цитотоксическую химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию, противоопухолевую биологическую терапию или обширное хирургическое вмешательство (Особые случаи: лечение нитромочевиной или митомицином С требует 6-недельного периода вымывания; пероральные препараты фторурацила требуют 2-недельного периода вымывания; таргетное лечение малыми молекулами требует 2-недельный период вымывания; лечение традиционными китайскими запатентованными лекарствами и простыми препаратами, одобренными Национальным управлением медицинских продуктов (NMPA), требует 2-недельного периода вымывания, в том числе: капсула соединения кантаридов, инъекция Кангай, капсула/инъекция Канглайта, инъекция Аиди, Брюса инъекция/капсула масла javanica, таблетка/инъекция Xiao ai ping, капсула cinobufagin и т. д.) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. или явное травматическое повреждение, длительное время не заживающие раны или переломы, за исключением патологических переломов.

4. Предшествующее использование экспериментального SERD или экспериментального лечения антагонистами ER. Однако разрешен прием флувастатина.

   Примечание. Пациенты, планирующие пройти ПЭТ-КТ с 18F-FES: если в качестве конечной терапии используется препарат, который действует на рецепторы эстрогена, например флувастатин, период полувыведения ПЭТ-КТ с 18F-FES должен составлять 5,5 от последнего препарата. период времени> 6 месяцев с момента последнего применения флувастатина и период времени ≥ 5 недель с момента последнего применения тамоксифена;

5. Системная лучевая терапия в течение 28 дней или местная лучевая терапия в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
6. Пациенты, получающие лечение препаратами, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, в течение 14 дней или 5 дней полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
7. Участвовал в других клинических испытаниях в течение 30 дней до первого лекарства или получал лекарство клинического испытания в течение 5 периодов полувыведения первого лекарства (в зависимости от того, что дольше).
8. Пациент получает другие утвержденные или экспериментальные противораковые препараты.
9. Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или отсутствие выздоровления от серьезных побочных эффектов.
10. Известные другие злокачественные опухоли в течение 3 лет до включения в исследование (за исключением полностью пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака, немеланомного рака кожи или радикального рака шейки матки).

11. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит:

    субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг могут иметь право на участие, если их состояние стабильно и у них нет следующих состояний:

    1. Прогрессирующее или новое начало неврологических нарушений, судорог, признаки повышенного внутричерепного давления, рвота, отек диска зрительного нерва или головная боль;
    2. Рецидив/прогресс опухоли ЦНС, подтвержденный МРТ не менее чем за 4 недели до первого введения данного исследования
    3. Доказательства наличия новых или увеличенных метастазов в головной мозг и отсутствия кортикостероидов использовались по крайней мере за 3 дня до введения исследуемого препарата.

    Два МРТ головного мозга, используемые для подтверждения стабильности заболевания ЦНС, должны быть представлены спонсору, предпочтительно во время скрининга субъекта.

12. Пациент не может проглотить препарат или заболевание желудочно-кишечного тракта, которое может повлиять на всасывание исследуемого препарата (например, предшествовавшая частичная или полная гастрэктомия, предшествовавшая операция Rouxen-Y или Whipple, нелеченная язва желудка или двенадцатиперстной кишки, неконтролируемая/рефрактерная тошнота, рвота). диарея, синдром мальабсорбции или обширная резекция кишечника).
13. В настоящее время пациент получает лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП). Лечение ИПП необходимо прекратить за 1 неделю или ранее до первого введения TFX06.
14. По мнению спонсора/исследователя, пациент в настоящее время страдает каким-либо другим серьезным и/или неконтролируемым заболеванием (например, тяжелым поражением печени и т. д.), которое не подходит для участия в клиническом исследовании.
15. В настоящее время у пациента имеется запись о пневмонии 1-й степени (или выше) или интерстициальном заболевании легких (ИЗЛ) (отсутствие сопутствующих легочных осложнений, подтвержденных исходной КТ грудной клетки).
16. Офтальмологическое обследование в период скрининга подтвердило наличие клинически значимых поражений глаз и, по мнению исследователя, не подходило для участия в данном исследовании.

17. У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние сердечные события, включая любое из следующего:

    1. Стенокардия в анамнезе, аортокоронарное шунтирование (АКШ), симптоматический перикардит или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения.
    2. Зарегистрированная история застойной сердечной недостаточности (классификация сердечной функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации III-IV).
    3. Регистрируется кардиомиопатия.
    4. Определение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) пациента <50% с помощью многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиографии (ЭХО).
    5. Любая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада высокой степени (например, двойная блокада ножки пучка Гиса, блокада Мобитца II и атриовентрикулярная блокада третьей степени), суправентрикулярная, узловая аритмия или нарушения проводимости в пределах последние 12 месяцев.
    6. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст. с применением или без применения антигипертензивных препаратов. Разрешить начало или корректировку антигипертензивной лекарственной терапии до скрининга.

    7. Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, идиопатической внезапной смерти или врожденного синдрома удлиненного интервала QT, или любое из следующего:

       • Факторы риска развития желудочковой тахикардии torsade de pointe (TdP) включают неконтролируемую гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или наличие в анамнезе клинически значимой/симптоматической брадикардии.
       • Существует известный риск удлинения интервала QT и/или сопутствующих препаратов, которые, как известно, вызывают желудочковую тахикардию torsade de pointe и не могут быть отменены или заменены безопасными альтернативными препаратами.
    8. Брадикардия (частота сердечных сокращений в покое <50), определяемая по ЭКГ или пульсу.
    9. Во время скрининга исследование ЭКГ не смогло определить интервал QTcF (т. е. нечитаемый или нечитаемый) или скорректировано на QT (QTcF) > 460 мс (женщины) (используя коррекцию Фридерии). Все определяли по ЭКГ периода скрининга (среднее из трех ЭКГ).
18. Пациент в настоящее время получает или получал лечение системными кортикостероидами в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения. Однако допускается применение кортикостероидов в следующих ситуациях: однократное введение, местное применение (например, при сыпи), ингаляционный спрей (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местное введение (например, в суставы).
19. Признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая активную геморрагическую конституцию.

20. Кровотечение, тромбоз и раковый тромб в анамнезе:

    1. Иметь клинически значимые симптомы кровотечения или отчетливую склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до скрининга;
    2. желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе или явная тенденция к желудочно-кишечному кровотечению в течение 3 месяцев до скрининга;
    3. Артериальные/венозные тромботические явления в анамнезе, имевшие место в течение 6 мес до скрининга, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоэмболия легочной артерии и др.;
    4. Наличие опухолевых тромбов было подтверждено визуализирующим исследованием в течение 6 месяцев до скрининга.
21. Известный активный гепатит В или гепатит С.
22. Известная серьезная неконтролируемая инфекция или известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ1/2), диагноз синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), неконтролируемые аутоиммунные заболевания или пациенты, которым ранее была проведена трансплантация тканей/органов, стволовых клеток или пересадка костного мозга.
23. Неконтролируемые активные бактериальные, вирусные, грибковые, риккетсиозные или паразитарные инфекции, если их не лечить и не разрешить до начала исследуемого лечения.
24. Получали живую вирусную вакцину в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата. Разрешить использование вакцин против сезонного гриппа или утвержденных вакцин против COVID-19, которые не содержат живых вирусов.
25. Другие условия, которые исследователь считает неприемлемыми для данного исследования