Studio di TFX06 in donne con carcinoma mammario avanzato.

Criterio di inclusione:

1. partecipazione volontaria a studi clinici e firma del consenso informato, ed essere disposti a rispettare i requisiti del protocollo Seek.
2. Età>= 18 anni.

3. Stato postmenopausale definito come il soddisfacimento di almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Hanno subito una ovariectomia bilaterale in qualsiasi momento della vita.
   2. Età ≥ 60 anni.
   3. Età <60 anni ma con menopausa naturale ≥ 12 mesi con livelli di estradiolo (E2) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale senza ablazione chimica (chemioterapia, toremifene, tamoxifene o farmaci per la castrazione ovarica).
   4. Pazienti in premenopausa o perimenopausa trattati in concomitanza con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) che iniziano prima dell'inizio della terapia di prova e si prevede di continuare l'agonista LHRH durante lo studio.
4. I soggetti sono disposti a fornire sangue per l'analisi dello stato di mutazione del recettore degli estrogeni 1 (ESR1).
5. Il punteggio ECOG è 0-1 e non è peggiorato nelle ultime 2 settimane.
6. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.
7. Cancro al seno confermato istologicamente o citologicamente.
8. L'ultima biopsia del tumore primario o metastatico è stata confermata positiva per i recettori degli estrogeni (ER +) e negativa per il recettore HER2 (HER2-) (soggetto ai risultati dei test patologici di laboratorio locali).

9. La terapia precedente è limitata come segue:

   1. Non più di 2 linee di chemioterapia per carcinoma mammario avanzato/metastatico o non tollerare la chemioterapia standard (se la progressione/recidiva della malattia si verifica più di 12 mesi dopo la fine della precedente chemioterapia neoadiuvante/adiuvante, non sarà inclusa nella chemioterapia di linea 1; altrimenti , sarà incluso nella chemioterapia di linea 1).
   2. Prima di ricevere la terapia endocrina standard per almeno 6 mesi o non essere in grado di tollerare la terapia endocrina standard (inclusi modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) o inibitori dell'aromatasi) per la terapia adiuvante o malattie avanzate/metastatiche e la malattia progredisce durante la terapia endocrina, precedente il trattamento con degradazione selettiva del recettore degli estrogeni (SERD) non è consentito.

   Nota: per la Parte A, non vi è alcun limite al numero di linee di precedenti terapie endocrine e sono consentite più linee di terapia endocrina; Per la Parte B, la precedente terapia endocrina deve essere una terapia di combinazione o una terapia sequenziale di CDK4/6 e AI.

10. Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile, secondo RECIST 1.1) I pazienti che intendono sottoporsi a esame PET-TC 18F-FES devono avere almeno una lesione misurabile situata al di fuori della vescica, dell'intestino tenue e del fegato che soddisfi RECIST v1 .1 con un diametro massimo di ≥ 15 mm.

11. Adeguata funzionalità del midollo osseo (entro 2 settimane (14 giorni) prima del trattamento in studio) come definito di seguito e che non richieda il supporto di trasfusioni di sangue o fattore di crescita (GCSF, EPO, ecc.)

    1. Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L.
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L.
    3. Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.

12. La funzionalità epatica adeguata è definita come segue:

    1. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN； Per i pazienti con sindrome di Gilbert o iperbilirubinemia familiare benigna non coniugata TBIL ≤ 2,5 × ULN.
    2. AST e ALT≤ 3 x limite superiore della norma (ULN) o AST e ALT ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
13. Buona funzionalità renale, definita come creatinina ≤ 1,5 × ULN o velocità di clearance della creatinina (Ccr)> 60 ml/min. La formula modificata di Cockcroft Gault è stata utilizzata per stimare la clearance della creatinina. Calcolare Ccr: Ccr=[(140 età) × Peso corporeo (Kg) × (Femmina 0,85)]/(72 × Creatinina sierica), senza evidenti disturbi elettrolitici che non sono facilmente correggibili.
14. Funzione della coagulazione: Rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante e il livello del paziente che riceve la terapia anticoagulante deve essere compreso nell'intervallo di trattamento ). Se il paziente sta ricevendo un trattamento anticoagulante, lo sperimentatore deve monitorare attentamente questi valori dei test di laboratorio.

Criteri di esclusione:

1. Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, a giudizio dello sperimentatore, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio, o influenzare i risultati o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
2. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente > Grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del medicinale sperimentale (IMP), ad eccezione dell'alopecia.
3. Ha ricevuto chemioterapia citotossica sistemica, immunoterapia, terapia mirata, terapia biologica antitumorale o chirurgia maggiore (casi speciali: il trattamento con nitrourea o mitomicina C richiede un periodo di sospensione di 6 settimane; i farmaci orali a base di fluorouracile richiedono un periodo di sospensione di 2 settimane; il trattamento mirato a piccole molecole richiede un periodo di sospensione Periodo di sospensione di 2 settimane; il trattamento con medicinali brevettati cinesi tradizionali e preparazioni semplici approvate dalla National Medical Products Administration (NMPA) richiede un periodo di sospensione di 2 settimane, tra cui: capsula di cantaridi composti, iniezione di Kangai, capsula/iniezione di Kanglaite, iniezione di Aidi, Brucea javanica olio iniezione/capsula, compressa/iniezione di Xiao ai ping, capsula di cinobufagin, ecc.) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.o evidenti lesioni traumatiche, ferite o fratture che non sono state rimarginate da lungo tempo, ad eccezione delle fratture patologiche.

4. Uso precedente di SERD sperimentale o trattamento sperimentale con antagonista ER. Tuttavia, è consentito ricevere il trattamento con fluvastatina.

   Nota: Pazienti che intendono sottoporsi all'esame PET-TC 18F-FES: se il trattamento di fine linea è un farmaco che agisce sui recettori degli estrogeni come la fluvastatina, l'esame PET-TC 18F-FES dovrebbe avere un'emivita di 5 dall'ultimo farmaco, un periodo di tempo >6 mesi dall'ultimo uso di fluvastatina e un periodo di tempo >5 settimane dall'ultimo uso di tamoxifene;

5. - Radioterapia sistemica entro 28 giorni o radioterapia locale entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Pazienti che stanno ricevendo un trattamento con farmaci noti per essere forti inibitori o induttori del CYP3A entro 14 giorni o 5 emivita (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose del trattamento in studio.
7. - Ha partecipato ad altri studi clinici entro 30 giorni prima del primo farmaco o ha ricevuto farmaci da studi clinici entro 5 emivite dal primo farmaco (a seconda di quale sia il più lungo).
8. Il paziente sta ricevendo altri trattamenti antitumorali approvati o sperimentali.
9. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o non recuperato da gravi effetti collaterali.
10. Altri tumori maligni noti entro 3 anni prima dell'arruolamento (eccetto carcinoma a cellule basali o squamose completamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma cervicale radicale).

11. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa:

    i soggetti con metastasi cerebrali trattate possono essere idonei se la loro condizione è stabile e non presentano le seguenti condizioni:

    1. Progressiva o nuova insorgenza di compromissione neurologica, convulsioni, evidenza di aumento della pressione intracranica, vomito, papilledema o cefalea;
    2. Recidiva/progressione del tumore del SNC confermata dalla risonanza magnetica almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di questo studio
    3. Evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e nessun corticosteroide è stato utilizzato almeno 3 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.

    Due scansioni MRI cerebrali utilizzate per confermare la stabilità della malattia del SNC devono essere presentate allo sponsor, preferibilmente quando il soggetto è sottoposto a screening.

12. - Il paziente non è in grado di deglutire la preparazione o malattia gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, precedente gastrectomia parziale o completa, precedente intervento chirurgico Rouxen-Y o Whipple, ulcera gastrica o duodenale non trattata, nausea incontrollata/refrattaria, vomito , diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione intestinale maggiore).
13. Il paziente è attualmente in trattamento con inibitori della pompa protonica (PPI). Il trattamento con PPI deve essere interrotto 1 settimana o prima prima della prima somministrazione di TFX06.
14. Secondo il giudizio dello sponsor/sperimentatore, il paziente soffre attualmente di qualsiasi altra malattia medica grave e/o incontrollabile (ad es. grave danno epatico, ecc.) che non è idoneo alla partecipazione allo studio clinico.
15. Il paziente ha attualmente un record di polmonite di grado 1 (o superiore) o malattia polmonare interstiziale (ILD) (nessuna complicanza polmonare associata confermata dalle scansioni TC del torace al basale).
16. L'esame oftalmologico durante il periodo di screening ha confermato lesioni oculari clinicamente significative e non erano idonei a partecipare a questo studio secondo il giudizio dello sperimentatore.

17. Il paziente ha una cardiopatia clinicamente significativa, non controllata e/o eventi cardiaci recenti, incluso uno dei seguenti:

    1. Storia di angina, bypass coronarico (CABG), pericardite sintomatica o infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
    2. Storia registrata di insufficienza cardiaca congestizia (classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association III-IV).
    3. Cardiomiopatia registrata.
    4. Determinazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di un paziente <50% mediante scansioni di acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiografia (ECHO).
    5. Qualsiasi storia di aritmia (come tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di alto grado (come blocco di branca a doppio fascio, Mobitz tipo II e blocco atrioventricolare di terzo grado), sopraventricolare, aritmia linfonodale o anomalie della conduzione all'interno del ultimi 12 mesi.
    6. L'ipertensione incontrollata è definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mmHg, con o senza l'uso di farmaci antipertensivi. Consentire l'inizio o l'aggiustamento della terapia farmacologica antipertensiva prima dello screening.

    7. Una storia medica familiare di sindrome del QT lungo, morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita o una qualsiasi delle seguenti condizioni:

       • I fattori di rischio per la tachicardia ventricolare a torsione di punta (TdP) includono ipokaliemia o ipomagnesiemia incontrollata, una storia di insufficienza cardiaca o una storia di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
       • Esiste un rischio noto di prolungamento dell'intervallo QT e/o di farmaci concomitanti che notoriamente causano tachicardia ventricolare da torsione di punta e che non possono essere interrotti o sostituiti con farmaci alternativi sicuri.
    8. Bradicardia (frequenza cardiaca a riposo <50), misurata mediante ECG o polso.
    9. Durante lo screening, l'esame ECG non è stato in grado di determinare l'intervallo QTcF (ovvero, illeggibile o illeggibile) o corretto per QT (QTcF)> 460 ms (femmina) (utilizzando la correzione fridericia). Tutti sono stati determinati dall'ECG del periodo di screening (media di tre ECG).
18. - Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto un trattamento con corticosteroidi sistemici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. o non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento. Tuttavia, è consentito l'uso di corticosteroidi nelle seguenti situazioni: somministrazione singola, applicazione locale (ad es. per rash), spray per inalazione (ad es. per malattia ostruttiva delle vie aeree), collirio o iniezione locale (ad es. nelle articolazioni).
19. Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, compresa la costituzione emorragica attiva.

20. Storia di sanguinamento, trombosi e trombosi tumorale:

    1. Avere sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o chiare tendenze al sanguinamento entro 3 mesi prima dello screening;
    2. Storia di sanguinamento gastrointestinale o chiara tendenza al sanguinamento gastrointestinale nei 3 mesi precedenti lo screening;
    3. Anamnesi di eventi trombotici arteriosi/venosi che si sono verificati entro 6 mesi prima dello screening, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), embolia polmonare, ecc.;
    4. La presenza di trombi tumorali è stata confermata dall'esame di imaging entro 6 mesi prima dello screening.
21. Infezione attiva nota da epatite B o epatite C.
22. Infezione nota grave non controllata o infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV1/2), diagnosi di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), malattie autoimmuni non controllate o pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trapianto di tessuto/organo, cellule staminali o trapianto di midollo osseo.
23. Infezioni batteriche, virali, fungine, da rickettsia o parassitarie attive non controllate, a meno che non siano state trattate e risolte prima del trattamento in studio.
24. - Ricevuto un vaccino virale vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Consentire l'uso dell'influenza stagionale o di vaccini COVID-19 approvati che non contengano virus vivi.
25. Altre condizioni che il ricercatore considera inadatte per questo studio