Durvalumab et trémélimumab néoadjuvants avec et sans chimiothérapie pour le mésothéliome

Critère d'intégration:

1. MPM potentiellement résécable chirurgicalement. Tomodensitométrie (CT) et tomographie par émission de positrons (TEP) sans maladie au-delà de l'hémithorax ipsilatéral. CT et PET scan sans invasion évidente à travers la paroi thoracique ou le médiastin. Évaluation chirurgicale de la résécabilité par un chirurgien mésothéliome expérimenté pour évaluer si la tumeur semble résécable sur CT et PET. (La détermination finale de la résécabilité est basée sur une thoracotomie exploratoire peropératoire pour évaluer la paroi thoracique et/ou l'invasion médiastinale qui n'est pas apparente sur la base de l'évaluation radiologique préopératoire. Compte tenu de cette évaluation après l'inscription, cette détermination sera utilisée pour la phase de sécurité). Sur la base des critères ci-dessus, les patients subiront une chirurgie de résection planifiée pour MPM [pneumonectomie extrapleurale (EPP) ou pleurectomie et décortication (P/D)]

2. Toute histologie MPM (épithéliale, mixte, sarcomatoïde)

   1. Maladie ganglionnaire N0 ou N1, telle que présente sur le scanner thoracique préopératoire et/ou le PET/CT
   2. Maladie ganglionnaire N2.
3. Consentement éclairé écrit obtenu du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
4. Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

6. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous : Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (> 1500 par mm3) ; Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L (>100 000 par mm3); Bilirubine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (ULN)AST <3,0 ; Clairance de la créatinine > 50 mL/min ; Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques documentées sont présentes ); Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.

   Mâles:

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) × (140 - Âge) 72 × créatinine sérique (mg/dL)

   Femelles :

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) × (140 - Âge) × 0,85 72 × créatinine sérique (mg/dL)

7. Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant > 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.
8. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
9. Poids >30Kg

Critère d'exclusion:

1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel du site de l'étude) ou inscription antérieure ou randomisation dans la présente étude.
2. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois.
3. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab.
4. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux ou autre agent expérimental) <28 jours
5. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia.
6. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la perfusion de durvalumab ou durvalumab + tremelimumab à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticoïde équivalent.
7. Toute toxicité non résolue (> grade CTCAE 2) d'un traitement anticancéreux antérieur pour des maladies autres que le MPM.
8. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIir non résolu > Grade 1 pour une maladie autre que le MPM.
9. Affections auto-immunes connues nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique autre que la prednisone < 10 mg par jour (ou équivalent).
10. Antécédents de pneumonie interstitielle d'étiologie auto-immune (y compris la pneumonie à point de contrôle immunitaire) qui a été symptomatique et/ou traitée dans le passé. Tout signe de PID ou de pneumonie actuelle ou d'antécédents de PID ou de pneumonie non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes à forte dose.
11. Antécédents d'immunodéficience primaire.
12. Antécédents d'allogreffe d'organe.
13. Intolérance aux médicaments anti-PD-1/PD-L1 ou CTLA-4 axes, ou à tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur avec des vaccins anti-tumoraux ou d'autres agents anti-tumoraux immunostimulants.
14. Conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes qui peuvent compromettre la participation à l'étude, y compris une fonction cardiaque altérée ou une maladie cardiaque cliniquement significative.
15. Un diagnostic simultané d'une tumeur maligne distincte est autorisé s'il est cliniquement stable et ne nécessite pas de traitement dirigé contre la tumeur.
16. Antécédents connus de séropositivité au VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu, virus de l'hépatite C (autorisé si traitement curatif), infection active aiguë ou chronique à l'hépatite B ou autre infection chronique grave nécessitant un traitement continu.
17. Maladie infectieuse active actuelle nécessitant des antibiotiques systémiques, un traitement antifongique ou antiviral le jour 1 du médicament à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention des infections des voies urinaires ou des maladies pulmonaires obstructives chroniques) sont éligibles.
18. Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
19. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la réception de durvalumab ou + tremelimumab.
20. Sujets féminins enceintes, allaitants ou sujets masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception.
21. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du sujet ou des résultats de l'étude.
22. Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes.
23. Sujets présentant des crises incontrôlées.
24. Aucun tissu ne peut être obtenu au moment de la thoracoscopie.