Neoadjuvantní durvalumab a tremelimumab s chemoterapií a bez chemoterapie pro mezoteliom

Kritéria pro zařazení:

1. Potenciálně chirurgicky resekabilní MPM. Počítačová tomografie (CT) a pozitronová emisní tomografie (PET) bez onemocnění mimo ipsilaterální hemithorax. CT a PET sken bez zjevné invaze přes hrudní stěnu nebo mediastinum. Chirurgické hodnocení resekability zkušeným mezoteliomovým chirurgem k posouzení, zda se nádor jeví resekabilní na CT a PET. (Konečné stanovení resekability je založeno na intraoperační explorativní torakotomii k posouzení invaze hrudní stěny a/nebo mediastina, která není zjevná na základě předoperačního radiologického hodnocení. Vzhledem k tomuto hodnocení po zápisu bude toto stanovení použito pro bezpečnostní fázi). Na základě výše uvedených kritérií podstoupí pacienti plánovanou resekční operaci pro MPM [extrapleurální pneumonektomie (EPP) nebo pleurektomie a dekortikace (P/D)]

2. Jakákoli histologie MPM (epiteliální, smíšená, sarkomatoidní)

   1. N0 nebo N1 nodální onemocnění, jak je přítomno na předoperačním CT hrudníku a/nebo PET/CT
   2. N2 nodální onemocnění.
3. Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
4. Věk > 18 let v době vstupu do studia
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

6. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (> 1500 na mm3); Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (>100 000 na mm3); Sérový bilirubin ≤ 1,5× ústavní horní hranice normálu (ULN)AST <3,0; clearance kreatininu >50 ml/min; Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny dokumentované jaterní metastázy); Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.

   Muži:

   CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) × (140 – věk) 72 × sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) × (140 – věk) × 0,85 72 × sérový kreatinin (mg/dl)

7. Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace po dobu > 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
8. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
9. Hmotnost >30 Kg

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie) nebo předchozí zařazení nebo randomizace do této studie.
2. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 měsíců.
3. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu.
4. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky nebo jiné vyšetřované činidlo) <28 dní
5. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Correction.
6. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před infuzí durvalumabu nebo durvalumabu + tremelimumabu s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
7. Jakákoli nevyřešená toxicita (>CTCAE stupeň 2) z předchozí protirakovinné terapie z jiných onemocnění než MPM.
8. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1 pro onemocnění jiné než MPM.
9. Známé autoimunitní stavy vyžadující systémovou imunosupresní léčbu jinou než prednison < 10 mg denně (nebo ekvivalent).
10. Intersticiální pneumonitida autoimunitní etiologie v anamnéze (včetně imunitní kontrolní pneumonitidy), která byla v minulosti symptomatická a/nebo léčebná. Jakékoli známky současné ILD nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnéza ILD nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů.
11. Historie primární imunodeficience.
12. Historie alogenní transplantace orgánů.
13. Nesnášenlivost léku (léků) osy PD-1/PD-L1 nebo CTLA-4 nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body, včetně předchozí léčby protinádorovými vakcínami nebo jinými imunostimulační protinádorová činidla.
14. Současné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které mohou ohrozit účast ve studii, včetně zhoršené srdeční funkce nebo klinicky významného srdečního onemocnění.
15. Současná diagnóza samostatné malignity je povolena, pokud je klinicky stabilní a nevyžaduje terapii zaměřenou na nádor.
16. Známá anamnéza séropozitivity HIV nebo známého syndromu získané imunodeficience (AIDS), viru hepatitidy C (povoleno, pokud je podána kurativní léčba), akutní nebo chronické aktivní infekce hepatitidy B nebo jiné závažné chronické infekce vyžadující pokračující léčbu.
17. Současné aktivní infekční onemocnění vyžadující systémová antibiotika, antifungální nebo antivirovou léčbu v den 1 studovaného léku. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
18. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
19. Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů před podáním durvalumabu nebo + tremelimumabu.
20. Ženské subjekty, které jsou těhotné, kojící, nebo mužské či ženské subjekty s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
21. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie.
22. Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující současnou léčbu, včetně, ale bez omezení, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů.
23. Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
24. V době torakoskopie nelze získat žádnou tkáň.