Durvalumab y tremelimumab neoadyuvantes con y sin quimioterapia para el mesotelioma

Criterios de inclusión:

1. MPM potencialmente resecable quirúrgicamente. Tomografía computarizada (TC) y tomografía por emisión de positrones (PET) sin enfermedad más allá del hemitórax ipsilateral. Tomografía computarizada y PET sin invasión evidente a través de la pared torácica o el mediastino. Evaluación quirúrgica de resecabilidad por un cirujano de mesotelioma experimentado para evaluar si el tumor parece resecable en CT y PET. (La determinación de la resecabilidad final se basa en una toracotomía exploradora intraoperatoria para evaluar la invasión de la pared torácica y/o del mediastino que no es aparente en base a la evaluación radiológica preoperatoria. Dada esta evaluación después de la inscripción, esta determinación se utilizará para la fase de seguridad). Según los criterios anteriores, los pacientes se someterán a una cirugía de resección planificada para MPM [neumonectomía extrapleural (EPP) o pleurectomía y decorticación (P/D)]

2. Cualquier histología de MPM (epitelial, mixta, sarcomatoide)

   1. Enfermedad ganglionar N0 o N1, tal como estaba presente en la TC de tórax preoperatoria y/o PET/TC
   2. Enfermedad ganglionar N2.
3. Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
4. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1

6. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (> 1500 por mm3); Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (>100 000 por mm3); Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (ULN)AST <3,0; Aclaramiento de creatinina >50mL/min; Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas documentadas); Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault.

   Hombres:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Edad) 72 × creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Edad) × 0,85 72 × creatinina sérica (mg/dL)

7. Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante > 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
8. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
9. Peso >30Kg

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio) o inscripción previa o aleatorización en el presente estudio.
2. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 3 meses.
3. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab.
4. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otro agente en investigación) <28 días
5. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia.
6. Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días previos a la infusión con durvalumab o durvalumab + tremelimumab con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
7. Cualquier toxicidad no resuelta (>CTCAE grado 2) de una terapia anticancerígena previa de enfermedades distintas de MPM.
8. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto para una enfermedad que no sea MPM.
9. Condiciones autoinmunes conocidas que requieren terapia de supresión inmunológica sistémica distinta de prednisona < 10 mg diarios (o equivalente).
10. Antecedentes de neumonitis intersticial de etiología autoinmune (incluida la neumonitis del punto de control inmunitario) que haya sido sintomática y/o tratada en el pasado. Cualquier evidencia de ILD actual o neumonitis o antecedentes de ILD o neumonitis no infecciosa que requiera altas dosis de glucocorticoides.
11. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
12. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
13. Intolerancia a los fármacos del eje anti-PD-1/PD-L1 o CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios, incluida la terapia previa con vacunas antitumorales u otros agentes antitumorales inmunoestimuladores.
14. Condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que pueden comprometer la participación en el estudio, incluida la función cardíaca deteriorada o una enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
15. Se permite un diagnóstico concurrente de una neoplasia maligna separada si es clínicamente estable y no requiere terapia dirigida al tumor.
16. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, virus de la hepatitis C (permitido si recibió terapia curativa), infección aguda o crónica por hepatitis B activa u otra infección crónica grave que requiera tratamiento continuo.
17. Enfermedad infecciosa activa actual que requiere tratamiento sistémico con antibióticos, antifúngicos o antivirales el día 1 del fármaco del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de infecciones del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
18. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
19. Recepción de vacunación con virus vivos atenuados dentro de los 30 días previos a recibir durvalumab o + tremelimumab.
20. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando, o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad.
21. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
22. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides.
23. Sujetos con convulsiones no controladas.
24. No se puede obtener tejido en el momento de la toracoscopia.