Durvalumab neoadiuvante e Tremelimumab con e senza chemioterapia per il mesotelioma

Criterio di inclusione:

1. MPM potenzialmente resecabile chirurgicamente. Tomografia computerizzata (TC) e tomografia a emissione di positroni (PET) senza malattia oltre l'emitorace omolaterale. Scansione TC e PET senza evidente invasione attraverso la parete toracica o il mediastino. Valutazione chirurgica per la resecabilità da parte di un chirurgo esperto di mesotelioma per valutare se il tumore appare resecabile alla TC e alla PET. (La determinazione finale della resecabilità si basa sulla toracotomia esplorativa intraoperatoria per valutare l'invasione della parete toracica e/o mediastinica che non è evidente sulla base della valutazione radiologica preoperatoria. Data questa valutazione dopo l'arruolamento, questa determinazione sarà utilizzata per la fase di sicurezza). Sulla base dei criteri di cui sopra, i pazienti saranno sottoposti a chirurgia resezionale pianificata per MPM [pneumonectomia extrapleurica (EPP) o pleurectomia e decorticazione (P/D)]

2. Qualsiasi istologia MPM (epiteliale, mista, sarcomatoide)

   1. Malattia linfonodale N0 o N1, come presente alla TC del torace preoperatoria e/o alla PET/TC
   2. Malattia del linfonodo N2.
3. Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
4. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

6. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definita di seguito: Emoglobina ≥ 9,0 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (> 1500 per mm3); Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (>100.000 per mm3); Bilirubina sierica ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)AST <3,0; Clearance della creatinina >50 ml/min; Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche documentate); Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault.

   Maschi:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Età) 72 × creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Età) × 0,85 72 × creatinina sierica (mg/dL)

7. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ovvero, post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni da >1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, O storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
8. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
9. Peso >30Kg

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che/o al personale presso il sito dello studio) o precedente arruolamento o randomizzazione nel presente studio.
2. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 3 mesi.
3. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab.
4. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali o altro agente sperimentale) <28 giorni
5. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia.
6. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima dell'infusione con durvalumab o durvalumab + tremelimumab con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.
7. Qualsiasi tossicità irrisolta (>CTCAE grado 2) da precedente terapia antitumorale per malattie diverse dal MPM.
8. - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto> Grado 1 per malattia diversa da MPM.
9. Condizioni autoimmuni note che richiedono una terapia di soppressione immunitaria sistemica diversa dal prednisone <10 mg al giorno (o equivalente).
10. Storia di polmonite interstiziale di eziologia autoimmune (inclusa polmonite da checkpoint immunitario) che è stata sintomatica e/o trattata in passato. - Qualsiasi evidenza di ILD o polmonite in corso o una precedente storia di ILD o polmonite non infettiva che richieda glucocorticoidi ad alte dosi.
11. Storia di immunodeficienza primaria.
12. Storia del trapianto d'organo allogenico.
13. Intolleranza ai farmaci anti-PD-1/PD-L1 o CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario, inclusa una precedente terapia con vaccini antitumorali o altri agenti antitumorali immunostimolanti.
14. Condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che possono compromettere la partecipazione allo studio, tra cui funzionalità cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative.
15. Una diagnosi concomitante di un tumore maligno separato è consentita se clinicamente stabile e non richiede una terapia mirata al tumore.
16. Storia nota di sieropositività da HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), virus dell'epatite C (consentito se ricevuto terapia curativa), infezione da epatite B attiva acuta o cronica o altra grave infezione cronica che richiede un trattamento in corso.
17. - Malattia infettiva attiva in corso che richiede antibiotici sistemici, trattamento antimicotico o antivirale il giorno 1 del farmaco in studio. Sono ammissibili i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione delle infezioni del tratto urinario o della broncopneumopatia cronica ostruttiva).
18. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
19. Ricezione di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima di ricevere durvalumab o + tremelimumab.
20. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite.
21. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio.
22. Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi.
23. Soggetti con crisi epilettiche incontrollate.
24. Nessun tessuto è ottenibile al momento della toracoscopia.