Neoadjuvant Durvalumab och Tremelimumab med och utan kemoterapi för mesoteliom

Inklusionskriterier:

1. Potentiellt kirurgiskt resekterbar MPM. Datortomografi (CT) och positronemissionstomografi (PET) utan sjukdom utöver ipsilateral hemithorax. CT- och PET-skanning utan uppenbar invasion genom bröstväggen eller mediastinum. Kirurgisk utvärdering för resectability av en erfaren mesoteliomkirurg för att bedöma om tumören verkar resektabel på CT och PET. (Slutlig resektabilitetsbestämning baseras på intraoperativ explorativ torakotomi för att bedöma bröstvägg och/eller mediastinal invasion som inte är uppenbar baserat på preoperativ radiologisk bedömning. Med tanke på denna bedömning efter inskrivningen kommer denna bestämning att användas för säkerhetsfasen). Baserat på ovanstående kriterier kommer patienter att genomgå planerad resektionskirurgi för MPM [extrapleural pneumonektomi (EPP) eller pleurektomi och dekortikation (P/D)]

2. Vilken MPM-histologi som helst (epitelial, blandad, sarcomatoid)

   1. N0 eller N1 nodal sjukdom, som förekommer på preoperativ bröst-CT och/eller PET/CT
   2. N2 nodal sjukdom.
3. Skriftligt informerat samtycke erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar
4. Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1

6. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (> 1500 per mm3); Trombocytantal ≥ 100 × 109/L (>100 000 per mm3); Serumbilirubin ≤ 1,5× institutionell övre gräns för normal (ULN)AST <3,0; Kreatininclearance >50 ml/min; Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN om dokumenterade levermetastaser finns); Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL eller beräknat kreatininclearance ≥ 50 mL/min, bestämt av Cockcroft-Gaults ekvation.

   Män:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) × (140 - Ålder) 72 × serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinnor:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) × (140 - Ålder) × 0,85 72 × serumkreatinin (mg/dL)

7. Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausala i anamnesen: ≥60 år gamla och ingen mens på >1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas.
8. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
9. Vikt >30 kg

Exklusions kriterier:

1. Involvering i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen) eller tidigare inskrivning eller randomisering i den aktuella studien.
2. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 3 månaderna.
3. All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab.
4. Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar eller annat prövningsmedel) <28 dagar
5. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fredericias Correction.
6. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före infusion med durvalumab eller durvalumab + tremelimumab med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande kortikosteroid.
7. Eventuell olöst toxicitet (>CTCAE grad 2) från tidigare anti-cancerterapi från andra sjukdomar än MPM.
8. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE >Grad 1 för annan sjukdom än MPM.
9. Kända autoimmuna tillstånd som kräver annan systemisk immunsuppressionsterapi än prednison < 10 mg dagligen (eller motsvarande).
10. Historik av interstitiell pneumonit av autoimmun etiologi (inklusive pneumonit hos immunkontrollpunkten) som har varit symtomatisk och/eller behandling tidigare. Alla tecken på aktuell ILD eller pneumonit eller en tidigare historia av ILD eller icke-infektiös pneumonit som kräver högdos glukokortikoider.
11. Historik av primär immunbrist.
12. Historik om allogen organtransplantation.
13. Intolerans mot läkemedel mot PD-1/PD-L1 eller CTLA-4-axeln, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssamstimulering eller immunkontrollvägar, inklusive tidigare terapi med antitumörvacciner eller andra immunstimulerande antitumörmedel.
14. Samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som kan äventyra deltagandet i studien, inklusive nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
15. En samtidig diagnos av en separat malignitet är tillåten om den är kliniskt stabil och inte kräver tumörriktad terapi.
16. Känd historia av HIV-seropositivitet eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS), hepatit C-virus (tillåtet om det erhållit kurativ terapi), akut eller kronisk aktiv hepatit B-infektion eller annan allvarlig kronisk infektion som kräver pågående behandling.
17. Aktuell aktiv infektionssjukdom som kräver systemisk antibiotika, svampdödande eller antiviral behandling på dag 1 av studieläkemedlet. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade.
18. Historik av leptomeningeal karcinomatos.
19. Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före durvalumab eller + tremelimumab.
20. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod.
21. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av studiebehandlingen eller tolkningen av försökspersonens säkerhet eller studieresultat.
22. Symtomatiska eller okontrollerade hjärnmetastaser som kräver samtidig behandling, inklusive men inte begränsat till operation, strålning och/eller kortikosteroider.
23. Försökspersoner med okontrollerade anfall.
24. Ingen vävnad kan erhållas vid tidpunkten för torakoskopi.