Neoadjuvant Durvalumab en Tremelimumab met en zonder chemotherapie voor mesothelioom

Inclusiecriteria:

1. Potentieel chirurgisch reseceerbare MPM. Computertomografie (CT) en positronemissietomografie (PET) zonder ziekte voorbij ipsilaterale hemithorax. CT- en PET-scan zonder duidelijke invasie door de borstwand of het mediastinum. Chirurgische evaluatie voor reseceerbaarheid door een ervaren mesothelioomchirurg om te beoordelen of de tumor reseceerbaar lijkt op CT en PET. (Definitieve bepaling van de resectabiliteit is gebaseerd op intra-operatieve verkennende thoracotomie om borstwand en/of mediastinale invasie te beoordelen die niet duidelijk is op basis van preoperatieve radiologische beoordeling. Gezien deze beoordeling na inschrijving, zal deze bepaling worden gebruikt voor de veiligheidsfase). Op basis van bovenstaande criteria zullen patiënten een geplande resectie-operatie ondergaan voor MPM [extrapleurale pneumonectomie (EPP) of pleurectomie en decorticatie (P/D)].

2. Elke MPM-histologie (epitheel, gemengd, sarcomatoïde)

   1. N0 of N1 nodale ziekte, zoals aanwezig op preoperatieve thorax-CT en/of PET/CT
   2. N2 nodale ziekte.
3. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
4. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1

6. Voldoende normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd: hemoglobine ≥ 9,0 g/dl; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (> 1500 per mm3); Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L (>100.000 per mm3); Serumbilirubine ≤ 1,5× institutionele bovengrens van normaal (ULN) ASAT <3,0; Creatinineklaring >50 ml/min; Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN indien gedocumenteerde levermetastasen aanwezig zijn); Serumcreatinine ≤ 2,0 mg/dl of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking.

   reuen:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) × (140 - Leeftijd) 72 × serumcreatinine (mg/dL)

   Vrouwtjes:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) × (140 - Leeftijd) × 0,85 72 × serumcreatinine (mg/dL)

7. Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (d.w.z. postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: ≥60 jaar oud en geen menstruatie gedurende >1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek.
8. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
9. Gewicht >30 Kg

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van de studie (geldt voor zowel AstraZeneca-medewerkers als/of medewerkers op de onderzoekslocatie) of eerdere inschrijving of randomisatie in de huidige studie.
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 maanden.
3. Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab.
4. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen of ander onderzoeksmiddel) <28 dagen
5. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fredericia's correctie.
6. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de infusie met durvalumab of durvalumab + tremelimumab met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalent corticosteroïd.
7. Elke onopgeloste toxiciteit (>CTCAE graad 2) van eerdere antikankertherapie van andere ziekten dan MPM.
8. Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1 voor een andere ziekte dan MPM.
9. Bekende auto-immuunziekten waarvoor een andere systemische immuunsuppressietherapie nodig is dan prednison < 10 mg per dag (of equivalent).
10. Geschiedenis van interstitiële pneumonitis van auto-immuun etiologie (inclusief immuun checkpoint pneumonitis) die in het verleden symptomatisch en/of behandeld is geweest. Elk bewijs van huidige ILD of pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD of niet-infectieuze pneumonitis waarvoor hoge doses glucocorticoïden nodig zijn.
11. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
12. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
13. Intolerantie voor anti-PD-1/PD-L1- of CTLA-4-asgeneesmiddel(en), of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepuntroutes, inclusief eerdere therapie met antitumorvaccins of andere immuunstimulerende antitumormiddelen.
14. Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen, waaronder een verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte.
15. Een gelijktijdige diagnose van een afzonderlijke maligniteit is toegestaan ​​indien klinisch stabiel en geen tumorgerichte therapie vereist.
16. Bekende voorgeschiedenis van HIV-seropositiviteit of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), hepatitis C-virus (toegestaan ​​indien curatieve therapie ontvangen), acute of chronische actieve hepatitis B-infectie of andere ernstige chronische infectie die voortdurende behandeling vereist.
17. Huidige actieve infectieziekte die systemische antibiotica, antischimmel- of antivirale behandeling vereist op dag 1 van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
18. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
19. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van durvalumab of + tremelimumab.
20. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel die geen effectieve anticonceptiemethode toepassen.
21. Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren.
22. Symptomatische of ongecontroleerde hersenmetastasen die gelijktijdige behandeling vereisen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden.
23. Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen.
24. Er is geen weefsel beschikbaar op het moment van thoracoscopie.