Neoadjuvantes Durvalumab und Tremelimumab mit und ohne Chemotherapie bei Mesotheliom

Einschlusskriterien:

1. Potenziell chirurgisch resektables MPM. Computertomographie (CT) und Positronenemissionstomographie (PET) ohne Erkrankung über den ipsilateralen Hemithorax hinaus. CT- und PET-Scan ohne offensichtliche Invasion durch die Brustwand oder das Mediastinum. Chirurgische Beurteilung der Resektabilität durch einen erfahrenen Mesotheliomchirurgen, um festzustellen, ob der Tumor im CT und PET resektierbar erscheint. (Die endgültige Bestimmung der Resektabilität basiert auf einer intraoperativen explorativen Thorakotomie zur Beurteilung der Brustwand- und/oder Mediastinalinvasion, die aufgrund der präoperativen radiologischen Beurteilung nicht erkennbar ist.) Aufgrund dieser Beurteilung nach der Einschreibung wird diese Bestimmung für die Sicherheitsphase verwendet. Basierend auf den oben genannten Kriterien werden sich die Patienten einer geplanten Resektionsoperation wegen MPM [extrapleurale Pneumonektomie (EPP) oder Pleurektomie und Dekortikation (P/D)] unterziehen.

2. Jede MPM-Histologie (epithelial, gemischt, sarkomatoid)

   1. N0- oder N1-Knotenerkrankung, wie sie im präoperativen Thorax-CT und/oder PET/CT vorliegt
   2. N2-Knotenerkrankung.
3. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, wird eine schriftliche Einverständniserklärung des Probanden eingeholt
4. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

6. Ausreichende normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert: Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (> 1500 pro mm3); Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L (>100.000 pro mm3); Serumbilirubin ≤ 1,5× institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)AST <3,0; Kreatinin-Clearance >50 ml/min; Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn dokumentierte Lebermetastasen vorliegen); Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung.

   Männer:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) × (140 – Alter) 72 × Serumkreatinin (mg/dl)

   Frauen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) × (140 – Alter) × 0,85 72 × Serumkreatinin (mg/dl)

7. Weibliche Probanden müssen entweder über ein nicht fortpflanzungsfähiges Potenzial verfügen (d. h. postmenopausal aufgrund der Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation seit > 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte). einer bilateralen Oophorektomie) oder muss bei Studieneintritt einen negativen Serumschwangerschaftstest haben.
8. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung einer Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachuntersuchungen.
9. Gewicht >30 kg

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienort) oder vorherige Einschreibung oder Randomisierung in die vorliegende Studie.
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten.
3. Jede vorherige Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab.
4. Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper oder andere Prüfpräparate) <28 Tage
5. Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur.
6. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der Infusion mit Durvalumab oder Durvalumab + Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen.
7. Jegliche ungelöste Toxizität (>CTCAE-Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie bei anderen Krankheiten als MPM.
8. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) vom Grad ≥3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE >Grad 1 für eine andere Krankheit als MPM.
9. Bekannte Autoimmunerkrankungen, die eine andere systemische Immunsuppressionstherapie als Prednison < 10 mg täglich (oder Äquivalent) erfordern.
10. Vorgeschichte einer interstitiellen Pneumonitis autoimmuner Ätiologie (einschließlich Immun-Checkpoint-Pneumonitis), die in der Vergangenheit symptomatisch war und/oder behandelt wurde. Jeglicher Hinweis auf eine aktuelle ILD oder Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von ILD oder nichtinfektiöser Pneumonitis, die hochdosierte Glukokortikoide erfordert.
11. Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
12. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
13. Unverträglichkeit gegenüber Anti-PD-1/PD-L1- oder CTLA-4-Achsen-Arzneimitteln oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Immun-Checkpoint-Pfade abzielen, einschließlich vorheriger Therapie mit Antitumor-Impfstoffen oder anderen immunstimulierende Antitumormittel.
14. Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können, einschließlich eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch bedeutsamer Herzerkrankungen.
15. Die gleichzeitige Diagnose einer separaten bösartigen Erkrankung ist zulässig, wenn sie klinisch stabil ist und keine tumorgerichtete Therapie erfordert.
16. Bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität oder bekanntem erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), Hepatitis-C-Virus (zulässig bei kurativer Therapie), akuter oder chronisch aktiver Hepatitis-B-Infektion oder einer anderen schweren chronischen Infektion, die eine fortlaufende Behandlung erfordert.
17. Aktuelle aktive Infektionskrankheit, die am ersten Tag der Studienmedikation eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert. Anspruchsberechtigt sind Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen).
18. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
19. Erhalt einer abgeschwächten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme von Durvalumab oder + Tremelimumab.
20. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Probanden im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
21. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Probandensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
22. Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide.
23. Personen mit unkontrollierten Anfällen.
24. Zum Zeitpunkt der Thorakoskopie ist kein Gewebe erhältlich.