Неоадъювантные препараты дурвалумаб и тремелимумаб с химиотерапией и без нее при мезотелиоме

Критерии включения:

1. Потенциально операбельный MPM. Компьютерная томография (КТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) без признаков заболевания за пределами ипсилатерального гемиторакса. КТ и ПЭТ без явного проникновения через грудную стенку или средостение. Хирургическая оценка резектабельности опытным хирургом мезотелиомы для оценки того, является ли опухоль операбельной на КТ и ПЭТ. (Окончательное определение резектабельности основано на интраоперационной диагностической торакотомии для оценки грудной стенки и/или инвазии средостения, которая не выявляется на основании предоперационной рентгенологической оценки. Учитывая эту оценку после зачисления, это определение будет использоваться для этапа безопасности). Основываясь на вышеуказанных критериях, пациенты будут подвергаться плановой резекционной операции по поводу MPM [экстраплевральная пневмонэктомия (EPP) или плеврэктомия и декортикация (P/D)].

2. Любая гистология MPM (эпителиальная, смешанная, саркоматоидная)

   1. Узловое заболевание N0 или N1 по данным дооперационной КТ грудной клетки и/или ПЭТ/КТ
   2. Узловая болезнь N2.
3. Письменное информированное согласие, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
4. Возраст > 18 лет на момент начала исследования
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

6. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже: гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л (> 1500 на мм3); Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л (>100 000 на мм3); Билирубин сыворотки ≤ 1,5× верхний предел нормы (ВГН) AST <3,0; Клиренс креатинина > 50 мл/мин; Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН, если имеются документально подтвержденные метастазы в печень); Креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, определенный по уравнению Кокрофта-Голта.

   Кобели:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) × (140 – возраст) 72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) × (140 - возраст) × 0,85 72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

7. Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т.е. в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение >1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
8. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
9. Вес >30 кг

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу AstraZeneca, так и к персоналу в исследовательском центре) или предыдущее зачисление или рандомизация в настоящем исследовании.
2. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 месяцев.
3. Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб.
4. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела или другой исследуемый агент) <28 дней
5. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фредерисии.
6. Текущее или предшествующее применение иммунодепрессантов в течение 28 дней до инфузии дурвалумаба или дурвалумаба + тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сут преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
7. Любая нерешенная токсичность (> CTCAE степени 2) от предшествующей противораковой терапии от болезней, отличных от MPM.
8. Любое предшествующее нежелательное явление, связанное с иммунной системой (irAE) ≥3 степени, при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >степени 1 для заболевания, отличного от MPM.
9. Известные аутоиммунные состояния, требующие системной иммуносупрессивной терапии, кроме преднизолона < 10 мг в день (или эквивалента).
10. Интерстициальный пневмонит аутоиммунной этиологии в анамнезе (включая пневмонит иммунных контрольных точек), который в прошлом имел симптомы и/или лечение. Любые признаки текущей ИЗЛ или пневмонита или наличие в анамнезе ИЗЛ или неинфекционного пневмонита, требующие высоких доз глюкокортикоидов.
11. В анамнезе первичный иммунодефицит.
12. История аллогенной трансплантации органов.
13. Непереносимость препарата(ов) оси анти-PD-1/PD-L1 или CTLA-4 или любого другого антитела или препарата, специфически нацеленного на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, включая предшествующую терапию противоопухолевыми вакцинами или другими препаратами. иммуностимулирующие противоопухолевые средства.
14. Сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании, включая нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца.
15. Допускается одновременный диагноз отдельного злокачественного новообразования, если оно клинически стабильно и не требует противоопухолевой терапии.
16. Известный в анамнезе ВИЧ-серопозитивность или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), вирус гепатита С (разрешен, если проводится лечебная терапия), острая или хроническая активная инфекция гепатита В или другая серьезная хроническая инфекция, требующая постоянного лечения.
17. Текущее активное инфекционное заболевание, требующее системных антибиотиков, противогрибкового или противовирусного лечения в 1-й день приема исследуемого препарата. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
18. История лептоменингеального карциноматоза.
19. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до получения дурвалумаба или + тремелимумаба.
20. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью, а также субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью.
21. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности субъекта или результатов исследования.
22. Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды.
23. Субъекты с неконтролируемыми припадками.
24. Во время торакоскопии ткань не может быть получена.