Durvalumabe e Tremelimumabe Neoadjuvante com e sem Quimioterapia para Mesotelioma

Critério de inclusão:

1. MPM potencialmente ressecável cirurgicamente. Tomografia computadorizada (TC) e tomografia por emissão de pósitrons (PET) sem doença além do hemitórax ipsilateral. TC e PET sem invasão óbvia através da parede torácica ou mediastino. Avaliação cirúrgica para ressecabilidade por um cirurgião experiente em mesotelioma para avaliar se o tumor parece ressecável na TC e PET. (A determinação final da ressecabilidade é baseada na toracotomia exploratória intraoperatória para avaliar a parede torácica e/ou invasão do mediastino que não é aparente com base na avaliação radiológica pré-operatória. Dada esta avaliação após a inscrição, esta determinação será utilizada para a fase de segurança). Com base nos critérios acima, os pacientes serão submetidos a cirurgia de ressecção planejada para MPM [pneumonectomia extrapleural (EPP) ou pleurectomia e decorticação (P/D)]

2. Qualquer histologia de MPM (epitelial, mista, sarcomatóide)

   1. Doença nodal N0 ou N1, conforme presente na TC de tórax pré-operatória e/ou PET/CT
   2. Doença nodal N2.
3. Consentimento informado por escrito obtido do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
4. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

6. Função normal adequada de órgão e medula conforme definido abaixo: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (> 1500 por mm3); Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L (>100.000 por mm3); Bilirrubina sérica ≤ 1,5× limite superior institucional do normal (LSN)AST <3,0; Depuração de creatinina >50mL/miN; Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN se metástases hepáticas documentadas estiverem presentes); Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault.

   Homens:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Idade) 72 × creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) × (140 - Idade) × 0,85 72 × creatinina sérica (mg/dL)

7. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥60 anos de idade e sem menstruação por > 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.
8. O sujeito deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
9. Peso >30 Kg

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo) ou inscrição prévia ou randomização no presente estudo.
2. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 3 meses.
3. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe.
4. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais ou outro agente experimental) <28 dias
5. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fredericia.
6. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da infusão de durvalumabe ou durvalumabe + tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente.
7. Qualquer toxicidade não resolvida (>CTCAE grau 2) de terapia anticancerígena anterior de doenças que não sejam MPM.
8. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE > Grau 1 não resolvido para doença diferente de MPM.
9. Condições autoimunes conhecidas que requerem terapia de supressão imunológica sistêmica diferente de prednisona < 10 mg por dia (ou equivalente).
10. História de pneumonite intersticial de etiologia autoimune (incluindo pneumonite de checkpoint imunológico) que foi sintomática e/ou tratada no passado. Qualquer evidência de DPI atual ou pneumonite ou história prévia de DPI ou pneumonite não infecciosa que requeira altas doses de glicocorticóides.
11. História de imunodeficiência primária.
12. História do transplante alogênico de órgãos.
13. Intolerância ao(s) fármaco(s) anti-PD-1/PD-L1 ou CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou fármaco direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico, incluindo terapia anterior com vacinas antitumorais ou outras agentes antitumorais imunoestimulantes.
14. Condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo, incluindo função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa.
15. Um diagnóstico concomitante de uma malignidade separada é permitido se clinicamente estável e não requer terapia direcionada ao tumor.
16. História conhecida de soropositividade para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), vírus da hepatite C (permitido se receber terapia curativa), infecção aguda ou crônica por hepatite B ativa ou outra infecção crônica grave que requeira tratamento contínuo.
17. Doença infecciosa ativa atual que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral no dia 1 do medicamento em estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
18. História de carcinomatose leptomeníngea.
19. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes de receber durvalumabe ou + tremelimumabe.
20. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade.
21. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo.
22. Metástases cerebrais sintomáticas ou descontroladas que requerem tratamento concomitante, incluindo, entre outros, cirurgia, radiação e/ou corticosteroides.
23. Indivíduos com convulsões descontroladas.
24. Nenhum tecido é obtido no momento da toracoscopia.