Neoadjuverende Durvalumab og Tremelimumab med og uden kemoterapi til mesotheliom

Inklusionskriterier:

1. Potentielt kirurgisk resektabel MPM. Computertomografi (CT) og positronemissionstomografi (PET) uden sygdom ud over ipsilateral hemithorax. CT- og PET-scanning uden tydelig invasion gennem brystvæggen eller mediastinum. Kirurgisk evaluering for resecerbarhed af en erfaren mesotheliomkirurg for at vurdere, om tumoren ser ud til at være resecerbar på CT og PET. (Endelig resektabilitetsbestemmelse er baseret på intraoperativ eksplorativ torakotomi for at vurdere brystvæggen og/eller mediastinal invasion, som ikke er synlig baseret på præoperativ radiologisk vurdering. Givet denne vurdering efter tilmelding, vil denne bestemmelse blive brugt til sikkerhedsfasen). Baseret på ovenstående kriterier vil patienterne gennemgå planlagt resektionskirurgi for MPM [ekstrapleural pneumonektomi (EPP) eller pleurektomi og dekortikation (P/D)]

2. Enhver MPM histologi (epitelial, blandet, sarcomatoid)

   1. N0 eller N1 nodal sygdom, som til stede på præoperativ bryst-CT og/eller PET/CT
   2. N2 nodal sygdom.
3. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra forsøgspersonen før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
4. Alder > 18 år ved studieoptagelse
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

6. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor: Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (> 1500 pr. mm3); Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L (>100.000 pr. mm3); Serumbilirubin ≤ 1,5× institutionel øvre grænse for normal (ULN)AST <3,0; Kreatininclearance >50 ml/min; Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN hvis dokumenterede levermetastaser er til stede); Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen.

   Mænd:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) × (140 - Alder) 72 × serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinder:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) × (140 - Alder) × 0,85 72 × serumkreatinin (mg/dL)

7. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale (dvs. post-menopausal i anamnesen: ≥60 år og ingen menstruation i >1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie af bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
8. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
9. Vægt >30 kg

Ekskluderingskriterier:

1. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca-personale og/eller personale på undersøgelsesstedet) eller tidligere tilmelding eller randomisering i nærværende undersøgelse.
2. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 3 måneder.
3. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab.
4. Modtagelse af den sidste dosis anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer eller andet forsøgsmiddel) <28 dage
5. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved brug af Fredericias Korrektion.
6. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før infusion med durvalumab eller durvalumab + tremelimumab med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid.
7. Enhver uafklaret toksicitet (>CTCAE grad 2) fra tidligere anti-cancerbehandling fra andre sygdomme end MPM.
8. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret uønsket hændelse (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > Grad 1 for anden sygdom end MPM.
9. Kendte autoimmune tilstande, der kræver anden systemisk immunsuppressionsterapi end prednison < 10 mg dagligt (eller tilsvarende).
10. Anamnese med interstitiel pneumonitis af autoimmun ætiologi (herunder immun checkpoint pneumonitis), som har været symptomatisk og/eller behandlet tidligere. Ethvert tegn på nuværende ILD eller pneumonitis eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver højdosis glukokortikoider.
11. Anamnese med primær immundefekt.
12. Historie om allogen organtransplantation.
13. Intolerance over for anti-PD-1/PD-L1- eller CTLA-4-akse-lægemidler eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immuncheckpoint-veje, inklusive tidligere behandling med antitumorvacciner eller andre immunstimulerende antitumormidler.
14. Samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen, herunder nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom.
15. En samtidig diagnose af en separat malignitet er tilladt, hvis den er klinisk stabil og ikke kræver tumorstyret behandling.
16. Kendt anamnese med HIV-seropositivitet eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), hepatitis C-virus (tilladt hvis modtaget kurativ behandling), akut eller kronisk aktiv hepatitis B-infektion eller anden alvorlig kronisk infektion, der kræver løbende behandling.
17. Aktuel aktiv infektionssygdom, der kræver systemisk antibiotika, svampedræbende eller antiviral behandling på dag 1 af undersøgelseslægemidlet. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom), er berettigede.
18. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
19. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før modtagelse af durvalumab eller + tremelimumab.
20. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer, eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode.
21. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater.
22. Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidig behandling, inklusive, men ikke begrænset til, kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider.
23. Personer med ukontrollerede anfald.
24. Intet væv er tilgængeligt på tidspunktet for thorakoskopi.