Neoadiuwantowy Durwalumab i Tremelimumab z chemioterapią i bez chemioterapii międzybłoniaka

Kryteria przyjęcia:

1. Potencjalnie chirurgicznie resekcyjny MPM. Tomografia komputerowa (CT) i pozytronowa tomografia emisyjna (PET) bez choroby poza hemithorax po tej samej stronie. Tomografia komputerowa i PET bez widocznej inwazji przez ścianę klatki piersiowej lub śródpiersie. Chirurgiczna ocena możliwości resekcji przeprowadzona przez doświadczonego chirurga zajmującego się międzybłoniakiem w celu oceny, czy guz wydaje się resekcyjny w CT i PET. (Ostateczne określenie resekcyjności opiera się na śródoperacyjnej torakotomii zwiadowczej w celu oceny naciekania ściany klatki piersiowej i/lub śródpiersia, które nie jest widoczne na podstawie przedoperacyjnej oceny radiologicznej. Biorąc pod uwagę tę ocenę po włączeniu, ustalenie to zostanie wykorzystane w fazie bezpieczeństwa). W oparciu o powyższe kryteria pacjenci zostaną poddani planowanej operacji resekcji MPM [pneumonektomia zewnątrzopłucnowa (EPP) lub pleurektomia i dekortykacja (P/D)]

2. Dowolna histologia MPM (nabłonkowa, mieszana, sarkomatoidalna)

   1. Choroba węzłów chłonnych N0 lub N1, jak wykazano w przedoperacyjnej TK klatki piersiowej i/lub PET/TK
   2. Choroba węzła N2.
3. Pisemna świadoma zgoda uzyskana od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
4. Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

6. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (> 1500 na mm3); liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l (>100 000 na mm3); Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)AST w danej placówce <3,0; klirens kreatyniny >50 ml/min; Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN, jeśli obecne są udokumentowane przerzuty do wątroby); Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min, jak określono za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.

   Mężczyźni:

   Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) × (140 - wiek) 72 × kreatynina w surowicy (mg/dl)

   kobiety:

   Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) × (140 - wiek) × 0,85 72 × kreatynina w surowicy (mg/dl)

7. Kobiety muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie z wywiadu: wiek ≥60 lat i brak miesiączki przez ponad 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB wywiad w wywiadzie obustronnej resekcji jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania.
8. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
9. Waga >30kg

Kryteria wyłączenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i/lub personelu ośrodka badawczego) lub wcześniejsza rejestracja lub randomizacja w obecnym badaniu.
2. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
3. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem.
4. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne lub inny badany środek) <28 dni
5. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu poprawki Fredericii.
6. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed infuzją durwalumabu lub durwalumabu z tremelimumabem, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu.
7. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (> stopień 2 wg CTCAE) wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z powodu chorób innych niż MPM.
8. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1 w przypadku choroby innej niż MPM.
9. Znane choroby autoimmunologiczne wymagające ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego innego niż prednizon w dawce < 10 mg na dobę (lub równoważnej).
10. Śródmiąższowe zapalenie płuc o etiologii autoimmunologicznej w wywiadzie (w tym immunologiczne zapalenie płuc w punkcie kontrolnym), które w przeszłości było objawowe i (lub) leczone. Jakiekolwiek dowody na obecną ILD lub zapalenie płuc lub wcześniejszą ILD lub niezakaźne zapalenie płuc wymagające stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów.
11. Historia pierwotnego niedoboru odporności.
12. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
13. Nietolerancja leków skierowanych przeciw osi PD-1/PD-L1 lub CTLA-4 lub jakichkolwiek innych przeciwciał lub leków swoiście ukierunkowanych na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego, w tym uprzednia terapia szczepionkami przeciwnowotworowymi lub innymi immunostymulujące środki przeciwnowotworowe.
14. Współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, które mogą zagrozić uczestnictwu w badaniu, w tym zaburzenia czynności serca lub klinicznie istotna choroba serca.
15. Jednoczesna diagnoza odrębnego nowotworu jest dopuszczalna, jeśli klinicznie jest stabilna i nie wymaga terapii ukierunkowanej na nowotwór.
16. Znana historia seropozytywności HIV lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), wirusowe zapalenie wątroby typu C (dozwolone, jeśli zastosowano leczenie lecznicze), ostre lub przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub inne poważne przewlekłe zakażenie wymagające ciągłego leczenia.
17. Obecna aktywna choroba zakaźna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami, lekami przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi w 1. dniu stosowania badanego leku. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc).
18. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
19. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed otrzymaniem durwalumabu lub + tremelimumabu.
20. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
21. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa uczestników lub wyników badania.
22. Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające jednoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów.
23. Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
24. Podczas torakoskopii nie można uzyskać żadnej tkanki.