Optimiser la lymphodéplétion pour améliorer les résultats chez les patients recevant une thérapie cellulaire avec Yescarta (ODIN)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
2. Espérance de vie ≥ 12 semaines
3. Lymphome R/R à grandes cellules B prouvé par biopsie et confirmé histologiquement, y compris R/R DLBCL, transformation de FL et R/R PMBCL.
4. Maladie mesurable documentée par radiographie selon les critères de réponse de Lugano (c.-à-d. LDi > 1,5 cm qui est avide de FDG).
5. Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis tout traitement anticancéreux systémique antérieur au moment où le sujet donne son consentement

6. Éligibles à la thérapie standard des cellules CAR T, en particulier le lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, et les sujets doivent avoir reçu un traitement de première ligne adéquat comprenant au minimum :

   • Anticorps monoclonal anti-CD20 à moins que l'investigateur ne détermine que la tumeur est CD20 négative, et
   • Un régime de chimiothérapie contenant de l'anthracycline
7. Le patient n'a pas de maladie active du SNC
8. Le patient est suffisamment stable pour faciliter la thérapie CAR T-cell planifiée (par ex. ne progresse pas rapidement sous traitement temporisateur, pas de compromis significatif des fonctions des organes vitaux (intubation, dialyse, nécessitant une assistance en USI/vasopresseur)) et a un bon état de performance
9. Statut de performance ECOG 0 ou 1 à l'inscription
10. Le patient n'a pas reçu d'immunothérapie adoptive préalable par lymphocytes T
11. Le patient n'est pas séropositif
12. Le patient n'a pas reçu de greffe de cellules souches allogéniques
13. Fonction adéquate de la moelle osseuse, rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque
14. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer)
15. Les hommes sexuellement actifs qui acceptent d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement, car ils ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés (ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin) afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal
16. Doit avoir un produit d'aphérèse de cellules non mobilisées accepté pour la fabrication.

Critère d'exclusion:

1. Masse de la maladie persistante (définie comme ≥ 10 cm) sur l'imagerie de restadification après la thérapie de transition.
2. Antécédents de malignité autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome ou un carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein) à moins qu'il n'y ait pas de maladie depuis au moins 3 ans
3. Historique de la transformation de la LLC par Richter
4. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches
5. A reçu < 2 lignes de thérapie pour le lymphome à grandes cellules B
6. Traitement antérieur ciblé CD19

7. Le sujet a reçu ou subi ce qui suit :

   o Doses thérapeutiques de corticostéroïdes (définies comme > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 7 jours précédant la leucaphérèse.

   Le remplacement physiologique des stéroïdes, les stéroïdes topiques et inhalés sont autorisés.

   • Les agents chimiothérapeutiques cytotoxiques qui ne sont pas considérés comme lymphotoxiques et la chimiothérapie intrathécale (IT) doivent être arrêtés ≥ 7 jours avant la leucaphérèse.
   • Agents chimiothérapeutiques lymphotoxiques (p. ex., cyclophosphamide > 300 mg/m2, ifosfamide, bendamustine) 4 semaines avant la leucaphérèse.
   • Agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF, à moins qu'aucune réponse ou PD ne soit documentée sur le traitement expérimental et qu'au moins 5 demi-vies se soient écoulées avant la leucaphérèse.
   • Ibrutinib, lénalidomide et inhibiteur de PI3K dans les 5 demi-vies avant la leucaphérèse
   • Traitements immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse (p. ex., inhibiteurs de la calcineurine, méthotrexate ou autres agents chimiothérapeutiques, mycophénolate, rapamycine thalidomide, anticorps immunosuppresseurs tels que le facteur de nécrose tumorale [TNF], anti-IL6 ou anti-IL6R)
   • Radiation dans les 6 semaines suivant la leucaphérèse. Le sujet doit avoir une maladie évolutive dans les lésions irradiées ou avoir des lésions supplémentaires non irradiées et TEP positives pour être éligible. La radiothérapie d'une seule lésion, si d'autres lésions TEP positives non irradiées sont présentes, est autorisée jusqu'à 2 semaines avant la leucaphérèse (discuter avec le promoteur).
   • Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'IL-2) dans les 6 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant la perfusion d'axicabtagène ciloleucel
8. Traitement antérieur par récepteur antigénique chimérique ou autre traitement par lymphocytes T génétiquement modifiés
9. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée ou qui nécessite des antimicrobiens par voie intraveineuse (IV) pour la prise en charge. Une infection urinaire simple (IVU) et une pharyngite bactérienne non compliquée sont autorisées si elles répondent au traitement actif.
10. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B (AgHBs positif) ou le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif). S'il y a des antécédents positifs d'hépatite B ou d'hépatite C traitée, la charge virale doit être indétectable par réaction quantitative en chaîne par polymérase (PCR) et/ou test d'acide nucléique.
11. Tuberculose active
12. Présence d'un cathéter ou d'un drain à demeure (p. ex. tube de néphrostomie percutanée, cathéter de Foley à demeure, drain biliaire ou cathéter pleural/péritonéal/péricardique). Les cathéters d'accès veineux central dédiés tels que les cathéters Port-a-Cath ou Hickman sont autorisés
13. Sujets présentant des cellules malignes détectables du liquide céphalo-rachidien ou une atteinte connue du SNC ; des antécédents de lymphome du SNC traité antérieurement qui n'est pas actif au moment de la rechute sont autorisés
14. Antécédents ou présence d'un trouble non malin important du SNC tel qu'un trouble convulsif, une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC
15. Sujets atteints d'un lymphome auriculaire cardiaque ou ventriculaire cardiaque
16. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose d'un stent, d'angor instable, d'insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association, ou d'une autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription
17. Nécessité d'un traitement urgent en raison d'effets de masse tumorale tels qu'une occlusion intestinale ou une compression des vaisseaux sanguins
18. Antécédents de maladie auto-immune nécessitant une immunosuppression systémique et/ou des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années.
19. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
20. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant l'inscription
21. Toute condition médicale susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude
22. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère au tocilizumab ou à l'un des agents utilisés dans cette étude
23. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin au cours de l'étude
24. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie sur le fœtus ou le nourrisson.
25. Sujets de l'un ou l'autre sexe qui ne sont pas disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment du consentement et au moins 6 mois après la perfusion d'axicabtagene ciloleucel
26. De l'avis des investigateurs, il est peu probable que le sujet effectue toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou qu'il se conforme aux exigences de participation à l'étude.