Optimización del agotamiento linfático para mejorar los resultados en pacientes que reciben terapia celular con Yescarta (ODIN)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
2. Esperanza de vida ≥ 12 semanas
3. Linfoma de células B grandes R/R confirmado por biopsia y confirmado histológicamente, incluido R/R DLBCL, transformación de FL y R/R PMBCL.
4. Enfermedad medible documentada radiográficamente según los criterios de respuesta de Lugano (es decir, LDi > 1,5 cm que es ávido de FDG).
5. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, desde cualquier tratamiento previo contra el cáncer sistémico en el momento en que el sujeto da su consentimiento.

6. Elegibles para la terapia de células T con CAR estándar de atención, específicamente, linfoma de células B grandes en recaída o refractario después de dos o más líneas de terapia sistémica, y los sujetos deben haber recibido una terapia de primera línea adecuada que incluya como mínimo:

   • Anticuerpo monoclonal anti-CD20 a menos que el investigador determine que el tumor es negativo para CD20, y
   • Un régimen de quimioterapia que contiene antraciclinas
7. El paciente no tiene enfermedad activa del SNC
8. El paciente está lo suficientemente estable para facilitar la terapia de células T con CAR planificada (p. no progresa rápidamente con la terapia temporal, no hay compromiso significativo de las funciones de los órganos vitales (intubación, diálisis, requiere soporte de UCI/vasopresor) y tiene un buen estado funcional
9. Estado funcional ECOG 0 o 1 en el momento de la inscripción
10. El paciente no ha recibido inmunoterapia de células T adoptiva previa
11. El paciente no es VIH positivo
12. El paciente no recibió un trasplante alogénico previo de células madre
13. Función adecuada de la médula ósea, renal, hepática, pulmonar y cardíaca
14. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil)
15. Varones sexualmente activos que acepten usar preservativo durante las relaciones sexuales durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al tratamiento, ya que no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón (así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina) para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.
16. Debe tener un producto de aféresis de células no movilizadas aceptado para la fabricación.

Criterio de exclusión:

1. Masa de enfermedad persistente (definida como ≥10 cm) en imágenes de reestadificación después de la terapia puente.
2. Antecedentes de malignidad que no sean cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. cuello uterino, vejiga, mama) a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años
3. Historia de la transformación de Richter de CLL
4. Historia del trasplante alogénico de células madre
5. Recibió < 2 líneas de terapia para el linfoma de células B grandes
6. Terapia dirigida previa de CD19

7. El sujeto ha recibido o se ha sometido a lo siguiente:

   o Dosis terapéuticas de corticosteroides (definidas como >20 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de los 7 días previos a la leucaféresis.

   Se permite el reemplazo de esteroides fisiológicos, esteroides tópicos e inhalados.

   • Los agentes quimioterapéuticos citotóxicos que no se consideran linfotóxicos y la quimioterapia intratecal (IT) deben interrumpirse ≥ 7 días antes de la leucaféresis.
   • Agentes quimioterapéuticos linfotóxicos (p. ej., ciclofosfamida > 300 mg/m2, ifosfamida, bendamustina) 4 semanas antes de la leucoféresis.
   • Agentes experimentales dentro de las 4 semanas previas a la firma del ICF, a menos que no se documente respuesta o EP en la terapia experimental y hayan transcurrido al menos 5 semividas antes de la leucoaféresis.
   • Ibrutinib, lenalidomida e inhibidor de PI3K dentro de las 5 semividas previas a la leucaféresis
   • Terapias inmunosupresoras dentro de las 4 semanas previas a la leucaféresis (p. ej., inhibidores de la calcineurina, metotrexato u otros quimioterapéuticos, micofenolato, talidomida de rapamicina, anticuerpos inmunosupresores como el factor de necrosis antitumoral [TNF], anti-IL6 o anti-IL6R)
   • Radiación dentro de las 6 semanas posteriores a la leucoféresis. El sujeto debe tener una enfermedad progresiva en las lesiones irradiadas o tener lesiones PET positivas no irradiadas adicionales para ser elegible. Se permite la radiación a una sola lesión, si hay lesiones PET positivas no irradiadas adicionales, hasta 2 semanas antes de la leucoaféresis (discutir con el patrocinador).
   • Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de las 6 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes de la infusión de axicabtagene ciloleucel
8. Terapia previa con receptores de antígenos quiméricos u otra terapia con células T modificadas genéticamente
9. Presencia de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no estén controladas o que requieran antimicrobianos intravenosos (IV) para su manejo. La infección del tracto urinario (ITU) simple y la faringitis bacteriana no complicada están permitidas si responden al tratamiento activo.
10. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B (HBsAg positivo) o virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo). Si hay un historial positivo de hepatitis B o hepatitis C tratada, la carga viral debe ser indetectable por reacción en cadena de polimerasa cuantitativa (PCR) y/o prueba de ácido nucleico.
11. Tuberculosis activa
12. Presencia de cualquier vía o drenaje permanente (p. ej., sonda de nefrostomía percutánea, sonda de Foley permanente, drenaje biliar o sonda pleural/peritoneal/pericárdica). Se permiten catéteres de acceso venoso central exclusivos, como Port-a-Cath o Hickman.
13. Sujetos con células malignas detectables en el líquido cefalorraquídeo o afectación conocida del SNC; se permite un historial de linfoma del SNC tratado previamente que no esté activo en el momento de la recaída.
14. Antecedentes o presencia de un trastorno significativo del SNC no maligno, como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC
15. Sujetos con compromiso de linfoma cardiaco auricular o cardiaco ventricular
16. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o mayor de la New York Heart Association u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción
17. Requerimiento de terapia urgente debido a efectos de masa tumoral como obstrucción intestinal o compresión de vasos sanguíneos
18. Historia de enfermedad autoinmune, que requiere inmunosupresión sistémica y/o agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años.
19. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa por tomografía computarizada (TC) de tórax en la selección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
20. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
21. Cualquier condición médica que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
22. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a tocilizumab o a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio
23. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el curso del estudio.
24. Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia en el feto o el bebé.
25. Sujetos de cualquier sexo que no estén dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento del consentimiento y al menos 6 meses después de la infusión de axicabtagene ciloleucel
26. A juicio de los investigadores, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos del estudio para participar.